Tratamento da Amiloidose por Transtirretina com Tafamidis
O tafamidis é o único tratamento aprovado pela FDA que reduz mortalidade cardiovascular e hospitalizações em pacientes com cardiomiopatia amiloide por transtirretina (ATTR-CM), sendo indicado para pacientes com sintomas NYHA classe I a III. 1, 2
Indicações e Dosagem
Tafamidis está indicado para o tratamento da cardiomiopatia por amiloidose transtirretina (selvagem ou hereditária) em adultos para reduzir mortalidade cardiovascular e hospitalizações relacionadas. 2
Dosagem Recomendada:
- VYNDAQEL: 80 mg (quatro cápsulas de 20 mg de tafamidis meglumina) via oral uma vez ao dia 2
- VYNDAMAX: 61 mg (uma cápsula de 61 mg de tafamidis) via oral uma vez ao dia 2
- As formulações não são substituíveis em base de miligramas 2
- As cápsulas devem ser engolidas inteiras, sem esmagar ou cortar 2
Evidência de Eficácia
Benefícios Cardiovasculares Comprovados:
No estudo ATTR-ACT, o tafamidis demonstrou após 30 meses: 1
- Redução da mortalidade por todas as causas: 29,5% versus 42,9% (placebo)
- Redução de hospitalizações cardiovasculares: 0,48 versus 0,70 por ano (placebo)
- As curvas de sobrevida começam a se separar após 18 meses de tratamento 1
Dados de Longo Prazo:
Análise recente até 90 meses de seguimento mostrou: 3
- Estágio NAC I: Mortalidade 36% versus 61% (placebo→tafamidis), HR 0,43, p<0,001
- Estágio NAC II: Mortalidade 55% versus 74% (placebo→tafamidis), HR 0,51, p=0,003
- Estágio NAC III: Mortalidade 69% versus 88% (placebo→tafamidis), HR 0,75, p=0,298 (tendência numérica)
Seleção de Pacientes
Pacientes Ideais para Tratamento:
O tafamidis deve ser iniciado precocemente no curso da doença, pois previne mas não reverte a deposição amiloide. 1, 4
- ATTR-CM (selvagem ou variante) confirmada
- Sintomas NYHA classe I a III
- Expectativa de vida não limitada por doença não cardíaca
- TFGe ≥25 mL/min/1,73 m²
Critérios de exclusão: 1
- Sintomas NYHA classe IV
- Estenose aórtica grave
- Função renal gravemente comprometida (TFGe <25 mL/min/1,73 m²)
Importância do Diagnóstico Precoce:
Pacientes tratados em estágios mais precoces (NAC I-II) apresentam melhores desfechos, com curvas de sobrevida divergindo mais cedo. 3 Em estágios mais avançados (NAC III), o benefício ainda existe mas é atenuado, com separação das curvas ocorrendo mais tardiamente. 3
Mecanismo de Ação
O tafamidis é um estabilizador de tetrâmeros de TTR que: 1, 6
- Liga-se ao sítio de ligação da tiroxina na TTR
- Estabiliza cinéticamente o tetrâmero
- Retarda a dissociação em monômeros
- Previne o dobramento incorreto e formação de fibrilas amiloides
- Não reverte deposição amiloide existente, apenas previne progressão 4
Estudos demonstram estabilização de tetrâmeros TTR em 96,8% dos pacientes após 6 semanas e 89,3% após 12 meses. 7
Manejo Concomitante
Terapia de Suporte para Insuficiência Cardíaca:
Diuréticos de alça são o tratamento primário para sobrecarga de volume e alívio sintomático. 4, 8
Considerações especiais em ATTR-CM: 1
- Inibidores SGLT2: devem ser considerados independentemente da fração de ejeção 4
- Betabloqueadores e agentes nodais AV: usar com cautela, pois pacientes dependem da resposta da frequência cardíaca para manter débito cardíaco 1
- Inibidores do sistema renina-angiotensina (ARNI, IECA, BRA): podem exacerbar hipotensão, especialmente com disfunção autonômica associada à amiloide; devem ser desprescritos se hipotensão ortostática se desenvolver 1, 4
Medicações a Evitar:
CONTRAINDICAÇÕES ABSOLUTAS: 1, 9
- Digoxina: liga-se às fibrilas amiloides e pode causar toxicidade mesmo com níveis séricos normais
- Bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina, verapamil): ligam-se às fibrilas amiloides causando respostas hipotensivas e inotrópicas negativas exageradas
Anticoagulação:
Em pacientes com amiloidose cardíaca e fibrilação atrial, anticoagulação é razoável independentemente do escore CHA₂DS₂-VASc (Recomendação Classe 2a). 1, 5
Neuropatia Amiloide por TTR
Importante: O tafamidis NÃO é aprovado pela FDA para tratamento de neuropatia por ATTRv, embora seja aprovado na Europa. 1
Para neuropatia por ATTRv, as opções aprovadas pela FDA são silenciadores de TTR: 1, 9
- Patisiran: 0,3 mg/kg IV a cada 3 semanas (com pré-medicação)
- Inotersen: injeção subcutânea (requer monitoramento de plaquetas semanalmente e creatinina/proteinúria a cada 2 semanas)
- Vutrisiran: 25 mg SC a cada 3 meses
- Todos requerem suplementação diária de vitamina A 3.000 UI 1, 9
Monitoramento
Seguimento regular deve incluir: 5
- Níveis de NT-proBNP e troponina
- Ecocardiografia incluindo medidas de strain
- Eletrocardiograma e monitoramento Holter
- Avaliação da classe funcional NYHA
Considerações de Custo
Ao preço de lista de 2020 (US$ 225.000/ano), o tafamidis fornece baixo valor econômico (>US$ 180.000 por QALY ganho). 1, 5 O custo precisaria diminuir aproximadamente 80% para ser considerado de valor intermediário. 5 Apesar disso, a recomendação Classe 1 permanece devido aos benefícios substanciais em mortalidade e morbidade. 1
Segurança e Tolerabilidade
O tafamidis foi geralmente bem tolerado nos estudos clínicos. 2, 7
- Taxas de descontinuação por eventos adversos foram similares ao placebo (6-7%) 2
- Diarreia foi relatada em 7 de 31 pacientes (22,6%) em um estudo 7
- Não há contraindicações absolutas listadas na bula da FDA 2
- Pode inibir BCRP, aumentando exposição a substratos como metotrexato, rosuvastatina e imatinibe 2
Algoritmo de Decisão
- Confirmar diagnóstico de ATTR-CM (excluir AL com cadeias leves livres séricas e IFE; cintilografia óssea com Tc-99m PYP) 1
- Realizar sequenciamento genético TTR (diferenciar ATTRwt de ATTRv) 1
- Avaliar classe funcional NYHA e função renal
- Se NYHA I-III e TFGe ≥25: INICIAR tafamidis imediatamente 1, 5
- Se NYHA IV ou TFGe <25: considerar outras opções (transplante cardíaco em casos selecionados)
- Otimizar terapia de suporte (diuréticos, SGLT2i, evitar digoxina e bloqueadores de canal de cálcio)
- Monitorar resposta (biomarcadores, ecocardiografia, classe funcional)
A mensagem crítica é: diagnóstico precoce e início imediato do tafamidis em pacientes elegíveis maximiza os benefícios em sobrevida e qualidade de vida. 4, 3