مرض الكظر وبيضاء الدماغ (Adrenoleukodystrophy)
مرض الكظر وبيضاء الدماغ هو اضطراب وراثي مرتبط بالكروموسوم X يتميز بتراكم الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جداً (VLCFA) في المادة البيضاء للدماغ والغدد الكظرية، مما يؤدي إلى إزالة الميالين التقدمية وخلل في وظيفة الغدة الكظرية.
الآلية المرضية والأساس الجيني
- يحدث المرض نتيجة طفرة في جين ABCD1 الذي يشفر بروتين ABCD1/ALDP، وهو بروتين غشائي في البيروكسيسومات 1, 2
- يؤدي الخلل الجيني إلى تراكم الأحماض الدهنية المشبعة طويلة السلسلة جداً (أكثر من 22 ذرة كربون) في جميع الأنسجة، بما في ذلك المادة البيضاء للدماغ والغدد الكظرية 1, 2
- يُعتقد أن بروتين ABCD1/ALDP يشارك في النقل النشط المعتمد على ATP للأحماض الدهنية طويلة السلسلة من السيتوبلازم إلى البيروكسيسومات 1
- يحدث التراكم بسبب انخفاض أكسدة بيتا للأحماض الدهنية في البيروكسيسومات و/أو زيادة استطالة الأحماض الدهنية 1
الأنماط السريرية والمظاهر الإكلينيكية
النمط الطفولي الدماغي (الأكثر شدة)
- يمثل حوالي 50% من الحالات ويتميز بتقدم سريع 3
- يظهر في الطفولة أو المراهقة مع تدهور عصبي تقدمي سريع 2, 3
- يتطور إلى مناطق كبيرة من إزالة الميالين مع ارتشاح لمفاوي حول الأوعية الدموية يشبه التصلب المتعدد 4
النمط البالغ (Adrenomyeloneuropathy - AMN)
- يمثل حوالي 25% من الحالات ويتميز بتقدم بطيء 3
- يصيب بشكل رئيسي الحبل الشوكي والأعصاب المحيطية، مع إمكانية إصابة نصفي الدماغ 4
- يظهر كشلل تشنجي تقدمي بطيء في الأطراف السفلية 3
- قد لا يتم تشخيصه بشكل صحيح في كثير من الأحيان 3
مرض أديسون المعزول
- يمكن أن يظهر المرض كقصور كظري (مرض أديسون) دون أعراض عصبية واضحة 3
الإناث الحاملات للطفرة
- حوالي 15% من الإناث الحاملات يصبن بأعراض عصبية تشبه AMN 4, 3
- قد تظهر أعراض غامضة يصعب التعرف عليها 5
- تشمل الأعراض: شعور بالثقل في الأطراف، ألم في الركبتين، صعوبة في صعود السلالم والجري 5
- قد تظهر علامات عصبية مثل انخفاض الحساسية في القدمين، فرط المنعكسات الوترية العميقة، وعلامة بابنسكي الإيجابية 5
الضعف الإدراكي والنفسي
- حوالي 60% من مرضى AMN والإناث الحاملات المصابات يظهرون ضعفاً إدراكياً كبيراً 4
- النمط الأكثر شيوعاً هو الخرف تحت القشري مع وظائف محفوظة وأخرى متضررة 4
- قد يظهر المرض في البداية كاضطراب نفسي 4
- يمكن أن يكون الضعف الإدراكي التقدمي أساساً لعجز سلوكي آخر 4
التشخيص
- يعتمد التشخيص على الصورة السريرية وإثبات ارتفاع مستويات الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جداً في الأنسجة وسوائل الجسم 2
- يمكن تشخيص المرض بإظهار زيادة هذه المواد في البلازما أو خلايا الدم الحمراء 3
- تحليل طفرات الحمض النووي DNA يساعد في التشخيص 2
- في الذكور المصابين بقصور كظري أولي مع أجسام مضادة سلبية، يجب فحص الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جداً للكشف عن مرض الكظر وبيضاء الدماغ 6
الأهمية السريرية والتشخيص المبكر
- من المهم تشخيص المرض بسرعة بسبب الحاجة الملحة للاستشارة الوراثية وتوفر تدخلات علاجية واعدة 3
- يجب إعادة تقييم التاريخ العائلي في النساء اللواتي يعانين من أعراض عصبية غامضة 5
- قد يستغرق التشخيص سنوات من تطور الأعراض قبل التعرف على المرض 5
العلاج والتدبير
- لا يوجد حالياً علاج مثبت للوقاية من الإعاقات العصبية أو علاجها 2
- تشمل الأساليب قيد الدراسة: الحميات الغذائية، كبت المناعة، زرع نخاع العظم، والعلاج الجيني 2
- تم اكتشاف مركبات مثل baicalein 5,6,7-trimethyl ether (مشتق فلافونويد) التي قد تقلل مستويات VLCFA عن طريق تنشيط أكسدة بيتا للأحماض الدهنية في البيروكسيسومات 1
- المركبات التي يمكنها عبور الحاجز الدموي الدماغي وتقليل مستويات VLCFA في الدماغ تعتبر مرشحة جذابة للعلاج الفعال 1