What is the treatment for beta-lactamase producing bacterial infections using reversible beta-lactamase inhibitors?

Inhibidores de Betalactamasas Reversibles

Inhibidores Disponibles y Mecanismo de Acción

Los inhibidores de betalactamasas reversibles actualmente disponibles incluyen tazobactam, sulbactam y ácido clavulánico, que se combinan con antibióticos betalactámicos para restaurar su actividad contra bacterias productoras de betalactamasas. 1, 2

Características de los Inhibidores Reversibles

• Tazobactam se combina con piperacilina y muestra la farmacocinética más favorable de los tres inhibidores, con mayor potencia contra enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa 3
• Sulbactam posee actividad antimicrobiana intrínseca contra proteínas de unión a penicilina (PBPs) y tiene la mayor actividad intrínseca contra Acinetobacter baumannii entre los inhibidores de betalactamasas 2, 4
• Ácido clavulánico se combina con amoxicilina o ticarcilina, pero puede inducir la expresión de cefalosporinasas cromosómicas en P. aeruginosa, lo cual representa una preocupación clínica 3

Indicaciones Clínicas Aprobadas

Piperacilina-Tazobactam (Combinación Más Ampliamente Recomendada)

Piperacilina-tazobactam está indicada para infecciones intraabdominales, neumonía nosocomial, infecciones de piel y tejidos blandos, infecciones pélvicas femeninas y neumonía adquirida en la comunidad causadas por organismos productores de betalactamasas. 1

• Infecciones intraabdominales: Dosis de 3.375 g cada 6 horas IV durante 7-10 días para apendicitis complicada y peritonitis causadas por E. coli o Bacteroides fragilis productores de betalactamasas 1
• Neumonía nosocomial: Dosis de 4.5 g cada 6 horas IV más un aminoglucósido durante 7-14 días, especialmente cuando se sospecha P. aeruginosa 1
• Infecciones de piel y tejidos blandos: Dosis de 3.375 g cada 6 horas IV para celulitis, abscesos cutáneos y pie diabético causados por S. aureus productor de betalactamasas 1

Amoxicilina-Sulbactam

• Efectiva para absceso periamigdalino, otitis media, sinusitis, neumonía adquirida en la comunidad, exacerbación aguda de EPOC, infección urinaria e infecciones obstétricas/ginecológicas 2
• Excelente opción para infecciones de piel/tejidos blandos e infecciones intraabdominales debido a su espectro y propiedades farmacológicas 2

Ampicilina-Sulbactam

• Considerada fármaco de elección para tratamiento empírico de infecciones mixtas donde existe posibilidad razonable de presencia de A. baumannii 4
• Más cepas de bacterias anaerobias clínicamente importantes son susceptibles a ampicilina-sulbactam que a piperacilina-tazobactam o ticarcilina-ácido clavulánico 4

Eficacia Comparativa

Datos de Susceptibilidad

En un estudio de 9,004 aislamientos de bacterias gramnegativas productoras de ESBL, piperacilina-tazobactam demostró la mayor actividad antimicrobiana (81.37% de susceptibilidad), seguida por cefoperazone-sulbactam (76.06%) y ticarcilina-ácido clavulánico (45.48%). 5

• Piperacilina-tazobactam exhibió actividad significativamente mayor (P<0.05) contra Pseudomonas spp., E. coli y Klebsiella spp. comparado con cefoperazone-sulbactam 5
• De 9,004 aislamientos, 3,232 (35.89%) fueron sensibles a las tres combinaciones, mientras que 5,204 (57.80%) fueron resistentes a al menos una combinación 5

Factores que Influyen en la Actividad

• La potencia de ambos agentes (antibiótico e inhibidor), la farmacocinética del inhibidor, el tipo y cantidad de betalactamasa producida, y el potencial del inhibidor para inducir cefalosporinasas cromosómicas 3
• Piperacilina-tazobactam tiene mayor actividad contra patógenos gramnegativos que producen betalactamasas clase PSE o que hiperproducen otras betalactamasas codificadas por plásmidos 3

Limitaciones Importantes de los Inhibidores Reversibles

Contra Organismos Multirresistentes

Los inhibidores reversibles (tazobactam, sulbactam, ácido clavulánico) NO son efectivos contra enterobacterias productoras de carbapenemasas (CRE), especialmente aquellas que producen metalo-betalactamasas (MBL) como NDM. 6, 7

• Para infecciones por CRE productoras de KPC, se requieren nuevos agentes como ceftazidima-avibactam o meropenem-vaborbactam 6
• Para infecciones por productores de NDM (metalo-betalactamasa), se requiere ceftazidima-avibactam MÁS aztreonam, ya que los inhibidores reversibles no inhiben las MBL 8, 7, 9
• Avibactam (inhibidor no reversible) inhibe betalactamasas clase A (ESBL, KPC), clase C (AmpC) y algunas clase D (OXA-48), pero NO inhibe metalo-betalactamasas clase B 6

Consideraciones de Resistencia

• El uso extendido de cefalosporinas debe desalentarse en entornos con alta incidencia de enterobacterias productoras de ESBL debido a presión selectiva que resulta en emergencia de resistencia 6
• El ácido clavulánico puede inducir expresión de cefalosporinasa cromosómica y antagonizar la actividad antibacteriana de ticarcilina, especialmente en pacientes que carecen de defensas protectoras del huésped 3

Optimización en Pacientes Críticos

Administración por Infusión Prolongada o Continua

En pacientes críticamente enfermos, se recomienda administrar antibióticos betalactámicos mediante infusiones prolongadas o continuas para mejorar la tasa de curación clínica. 6

• La administración continua de piperacilina-tazobactam en pacientes con APACHE II ≥17 se asoció con disminución significativa de mortalidad hospitalaria (ORadj 0.20 [0.07-0.57]) 6
• Pacientes con SOFA ≥9 tratados con infusión continua de piperacilina-tazobactam o meropenem tuvieron mayor tasa de curación clínica (73% vs 35%, p=0.035) y supervivencia a 30 días (73% vs 25%, p=0.025) 6
• Para infecciones del tracto respiratorio inferior, la infusión prolongada mejoró significativamente la tasa de curación clínica (RR 1.177 [1.065-1.300]) 6
• Para infecciones por bacilos gramnegativos no fermentadores, la infusión prolongada mejoró la supervivencia a 30 días (86% vs 57%, p=0.012) 6

Ajuste en Insuficiencia Renal

• En pacientes con aclaramiento de creatinina ≤40 mL/min y pacientes en diálisis, la dosis IV de piperacilina-tazobactam debe reducirse según el grado de insuficiencia renal 1

Advertencias Críticas

• Nunca use aztreonam en monoterapia para infecciones por NDM: las betalactamasas co-producidas (incluyendo ESBL) inactivarán el aztreonam, resultando en falla terapéutica 9
• No retrase el tratamiento esperando tipificación completa de carbapenemasas: si se sospecha NDM basándose en epidemiología o pruebas moleculares rápidas, inicie ceftazidima-avibactam más aztreonam inmediatamente 9
• Evite regímenes basados en colistina como terapia de primera línea para productores de NDM: se asocian con mortalidad significativamente mayor (44%) comparado con la combinación de aztreonam (19.2%) 9