What are the immunosuppression (immunosuppressive therapy) options for a patient with multiple sclerosis (MS)?

Imunossupressão em Pacientes com Esclerose Múltipla

Para pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR) altamente ativa que falharam terapias modificadoras da doença (DMTs) de alta eficácia, o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (AHSCT) representa a opção imunossupressora mais eficaz, com 87% de sobrevida livre de progressão aos 10 anos. 1

Estratégia de Tratamento por Subtipo de Doença

Esclerose Múltipla Recorrente-Remitente (EMRR)

Primeira Linha - DMTs de Alta Eficácia:

• Inicie imediatamente com DMTs de alta eficácia (ocrelizumab, ofatumumab, natalizumab, alemtuzumab ou cladribina) ao invés de usar abordagem escalonada, pois o tratamento agressivo precoce resulta em melhores desfechos a longo prazo 2, 3
• Pacientes com marcadores de doença agressiva (≥2 recaídas/ano, recuperação incompleta, alta frequência de novas lesões na RM, início rápido de incapacidade) devem receber DMTs de alta eficácia desde o início 2, 3

Terapia de Escalamento - AHSCT:

• Considere AHSCT após falha do primeiro DMT de alta eficácia em pacientes com características de doença agressiva 1, 2
• Candidatos ótimos para AHSCT: idade <45 anos, duração da doença <10 anos, EDSS <4.0, alta inflamação focal na RM, e falha de ≥1 DMT de alta eficácia 1, 2, 3
• Os regimes de condicionamento mais utilizados são ciclofosfamida + globulina anti-timócito (ATG) ou BEAM (carmustina, etoposídeo, citarabina, melfalano) + ATG 1
• AHSCT demonstrou superioridade sobre DMTs em ensaios clínicos randomizados: no estudo MIST, a sobrevida livre de progressão aos 5 anos foi de 90% com AHSCT versus 25% com DMTs 1

Esclerose Múltipla Secundária Progressiva (EMSP)

• AHSCT deve ser considerado apenas para pacientes jovens (<45 anos) com EMSP precoce de curta duração que apresentam evidência clínica e radiológica bem documentada de doença inflamatória ativa 1, 3
• Estudos retrospectivos indicam que AHSCT (protocolo BEAM-ATG na maioria dos casos) em EMSP ativa retardou significativamente a progressão da incapacidade e aumentou a probabilidade de melhora sustentada da incapacidade quando comparado à imunoterapia padrão 1
• As proporções agrupadas de NEDA (sem evidência de atividade da doença) aos 2 e 5 anos foram 83% e 67%, respectivamente 1

Esclerose Múltipla Primária Progressiva (EMPP)

• Ocrelizumab é o único DMT aprovado pela FDA especificamente para EMPP, embora sua eficácia seja limitada a retardar a progressão da incapacidade 2, 3
• AHSCT só está indicado para EMPP com doença inflamatória ativa precoce, não para formas avançadas 3

Imunossupressores Convencionais

Ciclofosfamida

• Utilizada historicamente como controle em estudos de AHSCT, mas não é mais o padrão de cuidado 1
• Pode ser considerada em pacientes com doença rapidamente progressiva que não são candidatos ou não têm acesso ao AHSCT 4
• Suprime seletivamente respostas IL-12 e Th1, enquanto aumenta respostas Th2/Th3 4

Azatioprina

• O risco de indução de câncer não é significativo para até 10 anos de uso diário 5
• As razões de chances de pacientes com EMRR permanecerem livres de recaída após 2 anos de tratamento são similares entre azatioprina, interferons beta, acetato de glatirâmero e imunoglobulinas intravenosas comparados ao placebo 5

Mitoxantrona

• Único agente quimioterápico aprovado pela FDA para tratamento de EM 6
• No estudo ASTIMS, mitoxantrona foi inferior ao AHSCT (redução de 79% no número de novas lesões T2 e atividade de recaída com AHSCT) 1

Metotrexato

• Pode ser usado como terapia de primeira ou segunda linha alternativa, especialmente em doses mais altas (25 mg/semana) 1

Considerações de Segurança Críticas

Monitoramento de Infecções

• Após AHSCT, monitore reativação de CMV e EBV com ensaios PCR padronizados, pelo menos durante o período de maior risco (dias 15-60), com cronograma semanal nos primeiros 2 meses, depois quinzenalmente até o dia 100 1
• Infecções herpéticas graves, incluindo herpes zoster disseminado e encefalite por herpes simples, foram relatadas com imunossupressão 1, 7
• Infecções criptocócicas, incluindo meningite criptocócica fatal, ocorreram geralmente após aproximadamente 2 anos de tratamento imunossupressor 7

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)

• Casos de LMP ocorreram em pacientes tratados com fingolimod, principalmente após 18 meses de tratamento 7
• Ao primeiro sinal ou sintoma sugestivo de LMP, suspenda o tratamento imunossupressor e realize avaliação diagnóstica apropriada 7

Malignidades

• No estudo SCOT, 3 de 33 pacientes no grupo AHSCT desenvolveram câncer 1
• A Sociedade Francesa de Transplante de Medula Óssea relatou que 4 (7%) de 56 pacientes com esclerose sistêmica que foram submetidos a AHSCT desenvolveram câncer ao longo de um seguimento mediano de 83 meses 1

Vacinação

• Pacientes sem história confirmada de varicela ou sem documentação de vacinação completa contra VZV devem ser testados para anticorpos antes de iniciar imunossupressão 7
• Vacinação contra VZV é recomendada antes de iniciar tratamento, seguida de adiamento do início do tratamento por 1 mês 7
• Ofereça revacinação após AHSCT de acordo com recomendações locais, nacionais e internacionais (ECIL7) 1

Protocolo de Monitoramento por RM

Pacientes de Alto Risco

• Realize RM cerebral a cada 3-4 meses para pacientes com doença altamente ativa, mudanças recentes de tratamento, ou aqueles em uso de natalizumab (devido ao risco de LMP) 2, 3, 8
• Inclua imagens ponderadas por difusão para monitoramento de LMP em pacientes de alto risco 8

Monitoramento Padrão

• RM a cada 6 meses no primeiro ano, depois anualmente se estável 8
• Inclua sequências ponderadas em T2 e T2-FLAIR para detectar lesões novas ou em expansão, e sequências ponderadas em T1 com gadolínio para identificar lesões inflamatórias ativas 2

Considerações Específicas por Idade

Pacientes <45 Anos

• Continue DMT agressivo mesmo se clinicamente estável, particularmente se duração da doença <10 anos ou história de doença altamente ativa antes da estabilização 2, 3
• São candidatos ótimos para tratamentos mais intensivos, incluindo AHSCT se indicado 3

Pacientes >55 Anos

• Considere descontinuação de DMT em pacientes com doença estável, pois os riscos de infecções e outros efeitos adversos podem superar os benefícios da imunossupressão contínua 2, 3

Armadilhas Comuns a Evitar

• Não prolongue desnecessariamente a retirada de DMT, pois aumenta o risco de recaída de EM 8
• Não subestime os efeitos residuais de agentes linfodepletores de longa ação (alemtuzumab) antes do AHSCT 8
• Não ignore a avaliação clínica em favor apenas de imagens 8
• Distinga entre progressão da doença e complicações do tratamento 8
• Em pacientes tratados com anti-CD20 (rituximab) que têm doenças renais autoimunes, é razoável reduzir doses de esteroides abaixo de 20 mg de prednisona diariamente ou aguardar pelo menos seis meses após a última dose de rituximab antes da vacinação 1

Terapias Combinadas e Transição

• Evite uso concomitante de AHSCT com terapias antineoplásicas, imunossupressoras ou imunomoduladoras, pois aumentaria o risco de imunossupressão 9, 7
• Ao mudar de medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores para outro, considere a duração de seus efeitos e modo de ação para evitar efeitos imunossupressores aditivos não intencionais 9
• Alguns protocolos adicionam rotineiramente rituximab pós-transplante e/ou micofenolato de mofetila para reduzir recorrência após AHSCT 1