Mecanismo de Acción del Metamizol sin COX-3
El metamizol actúa principalmente a través de mecanismos centrales en la sustancia gris periacueductal (PAG) y la médula rostroventromedial (RVM), activando vías descendentes inhibitorias del dolor mediadas por el sistema endocannabinoide, no mediante COX-3, ya que esta enzima no existe como entidad clínicamente relevante. 1
La Realidad sobre COX-3
- Solo existen dos isoformas estructuralmente distintas de la ciclooxigenasa que son clínicamente relevantes: COX-1 y COX-2 1
- La COX-3, inicialmente propuesta como variante de COX-1 en cerebro canino, no ha sido confirmada como una enzima funcionalmente relevante en humanos 2
- La hipótesis de que el metamizol actuaba mediante COX-3 ha sido descartada por la evidencia actual 1
Mecanismos de Acción Confirmados del Metamizol
Acción Central Predominante
El metamizol ejerce su efecto analgésico principalmente activando sistemas inhibitorios descendentes desde el sistema nervioso central:
- La microinyección de metamizol directamente en la sustancia gris periacueductal (PAG) lateral-ventrolateral produce analgesia significativa, confirmando su sitio de acción central 3
- El metamizol administrado por vía intratecal en ratas con médula espinal intacta prolonga la latencia del reflejo de retirada de cola, pero es inefectivo en ratas con médula espinal seccionada, demostrando que requiere conexiones supraespinales 3
Sistema Endocannabinoide como Mediador
La evidencia más reciente (2012) demuestra que el metamizol actúa a través del sistema endocannabinoide:
- El efecto antinociceptivo del metamizol en la PAG durante inflamación es bloqueado por AM251, un antagonista del receptor CB1 cannabinoide, tanto cuando se administra en la PAG como en la RVM 4
- Los endocannabinoides y su receptor CB1 contribuyen significativamente a los efectos antinociceptivos del metamizol en el eje PAG-RVM 4
- El metamizol forma metabolitos conjugados con araquidonilo que son dependientes de la actividad de la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH), aunque estos metabolitos no son requisitos para sus efectos farmacológicos bajo condiciones no inflamatorias 5
Mecanismos Adicionales
El metamizol también posee acciones farmacológicas complementarias:
- Actúa como inductor moderado a fuerte de las enzimas CYP3A4, CYP2B6 y CYP2C19, e inhibidor moderado de CYP1A2 6
- Inhibe débilmente COX-1 y COX-2 periféricamente, pero esta no es su acción principal 6
- Tiene una vida media corta y efecto analgésico rápido, requiriendo dosificación frecuente (1000 mg tres o cuatro veces al día para efecto sostenido) 6
Advertencias Clínicas Importantes
- El metamizol debe usarse con precaución junto con otros fármacos que pueden causar agranulocitosis 6
- Inhibe el efecto del ácido acetilsalicílico cuando se toman simultáneamente, lo cual es clínicamente relevante en pacientes con enfermedad cardiovascular 6
- Las interacciones farmacocinéticas son relevantes cuando se prescribe en dosis altas (≥1000 mg tres o cuatro veces al día) por más de un día 6