Farmacocinética y Farmacodinámica de los AINEs
Farmacodinámica: Mecanismo de Acción
Los AINEs ejercen sus efectos terapéuticos principalmente mediante la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX), bloqueando la síntesis de prostaglandinas, lo que produce efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. 1, 2
Inhibición de las Isoformas COX
- Los AINEs tradicionales (no selectivos) inhiben reversiblemente tanto COX-1 como COX-2 1, 3
- La aspirina inhibe irreversiblemente ambas enzimas COX 1
- Los inhibidores selectivos de COX-2 (coxibs) tienen mayor afinidad por COX-2 que por COX-1 1
Relación entre Isoformas y Efectos Clínicos
- La inhibición de COX-2 es responsable de la mayoría o posiblemente todos los efectos terapéuticos (analgesia, antiinflamación, antipiresis) 4
- La inhibición de COX-1 explica la mayoría de los efectos adversos gastrointestinales, renales y sobre la coagulación, aunque puede contribuir mínimamente a algunos efectos terapéuticos 4
- Los AINEs poseen múltiples acciones adicionales a nivel molecular más allá de la inhibición de COX 4, 5
Farmacocinética: Características Generales
Absorción
- Los AINEs presentan buena biodisponibilidad oral, generalmente del 95% o superior 2
- El naproxeno alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 2-4 horas tras administración oral 2
- Los antiácidos pueden retrasar la velocidad de absorción oral pero generalmente tienen poco efecto sobre la cantidad total absorbida 6
- El sucralfato también puede retrasar la absorción 6
Distribución
- Los AINEs se unen extensamente a proteínas plasmáticas (>99% para naproxeno a niveles terapéuticos) 2
- Presentan volúmenes de distribución bajos (0.16 L/kg para naproxeno) 2, 4
- Penetran fácilmente en el exudado inflamatorio agudo y se eliminan lentamente de estos sitios 4
- A dosis superiores a 500 mg/día de naproxeno, hay un aumento menos que proporcional en los niveles plasmáticos debido a saturación de la unión a proteínas plasmáticas 2
Metabolismo
- El naproxeno se metaboliza extensamente en el hígado a 6-o-desmetil naproxen 2
- Tanto el fármaco original como los metabolitos no inducen enzimas metabolizadoras 2
- Ambos se metabolizan posteriormente a sus respectivos conjugados acilglucurónidos 2
- Algunos AINEs pirazólicos (fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropazona) inhiben el metabolismo de otros fármacos como anticoagulantes cumarínicos, antidiabéticos orales y anticonvulsivantes 6
Excreción
- Aproximadamente el 95% de cualquier dosis de naproxeno se excreta en la orina, principalmente como conjugados (66-92%) 2
- Menos del 1% se excreta como naproxeno sin cambios o como 6-o-desmetil naproxen 2
- La vida media de eliminación del naproxeno oscila entre 12-17 horas 2
- Los niveles de estado estacionario se alcanzan en 4-5 días 2
- Pequeñas cantidades (3% o menos) se excretan en las heces 2
- En pacientes con insuficiencia renal pueden acumularse metabolitos 2
Consideraciones Especiales por Población
Pacientes Pediátricos
- En niños de 5-16 años con artritis, los niveles plasmáticos de naproxeno tras una dosis única de 5 mg/kg son similares a los encontrados en adultos tras 500 mg 2
- La vida media terminal parece ser similar en pacientes pediátricos y adultos 2
Pacientes Geriátricos
- Aunque la concentración plasmática total de naproxen no cambia, la fracción libre aumenta en ancianos (0.12-0.19% vs 0.05% en adultos jóvenes) 2
- Los adultos mayores tienen mayor riesgo de efectos adversos por AINEs 1
- Un estudio encontró que los AINEs estaban implicados en el 23.5% de las hospitalizaciones por reacciones adversas a medicamentos en adultos mayores 1
Interacciones Farmacocinéticas Relevantes
Fármacos que Afectan la Farmacocinética de los AINEs
- La cimetidina inhibe el metabolismo oxidativo de ciertos AINEs 6
- El probenecid inhibe la secreción renal de glucurónidos, causando acumulación de AINEs eliminados principalmente como acilglucurónidos lábiles (naproxeno, ketoprofeno, indometacina, carprofeno) 6
- La colestiramina disminuye la absorción oral y puede interrumpir el ciclo enterohepático de AINEs como piroxicam y tenoxicam 6
- Los corticosteroides estimulan el aclaramiento del ácido salicílico 6