What should be examined through Immunohistochemistry (IHC) in a patient with esophageal adenocarcinoma to determine candidacy for targeted therapy?

Pemeriksaan IHK untuk Adenokarsinoma Esofagus

Untuk adenokarsinoma esofagus metastatik atau lanjut lokal yang tidak dapat dioperasi, pemeriksaan imunohistokimia (IHK) wajib dilakukan untuk HER2-neu guna menentukan kelayakan terapi trastuzumab.

Indikasi Pemeriksaan HER2-neu

• Pemeriksaan HER2-neu harus dilakukan pada semua pasien dengan adenokarsinoma esofagus atau junction esofagogastrik yang metastatik, rekuren, atau lanjut lokal yang tidak dapat direseksi 1
• Pemeriksaan ini penting karena 15-30% adenokarsinoma esofagus menunjukkan amplifikasi HER2-neu, lebih tinggi dibandingkan karsinoma sel skuamosa (5-13%) 1
• Untuk junction esofagogastrik, tingkat HER2-positif mencapai 33% menurut studi ToGA 1

Metode Pemeriksaan yang Direkomendasikan

Algoritma Pemeriksaan Bertahap

Langkah 1: Imunohistokimia (IHK) sebagai pemeriksaan awal

• IHK harus dilakukan terlebih dahulu menggunakan sistem skoring yang dimodifikasi untuk kanker gastrik (bukan sistem untuk kanker payudara) 1
• Sistem skoring ToGA/Ruschoff-Hofmann harus digunakan karena pola pewarnaan membran basolateral yang khas pada adenokarsinoma esofagogastrik 1

Langkah 2: FISH atau ISH untuk hasil IHK 2+ (ekuivokal)

• Jika hasil IHK menunjukkan 2+ (ekuivokal), pemeriksaan FISH atau metode in situ hibridisasi lainnya wajib dilakukan 1
• Hasil IHK 3+ atau 0/1+ tidak memerlukan pemeriksaan FISH tambahan 1

Kriteria Interpretasi Hasil

Sistem Skoring IHK untuk Spesimen Biopsi

• 0: Tidak ada reaktivitas atau tidak ada reaktivitas membran pada sel kanker → Negatif 1
• 1+: Kelompok sel kanker dengan reaktivitas membran yang samar atau едва terlihat, terlepas dari persentase sel kanker positif → Negatif 1
• 2+: Kelompok sel kanker dengan reaktivitas membran lengkap, basolateral, atau lateral yang lemah hingga sedang, terlepas dari persentase sel kanker positif → Ekuivokal (perlu FISH) 1
• 3+: Kelompok lima atau lebih sel kanker dengan reaktivitas membran lengkap, basolateral, atau lateral yang kuat, terlepas dari persentase sel kanker positif → Positif 1

Kriteria HER2-Positif

• IHK 3+ tanpa FISH → Positif untuk terapi trastuzumab 1
• IHK 2+ dengan FISH positif (rasio HER2:CEP17 ≥2) → Positif untuk terapi trastuzumab 1

Pertimbangan Teknis Penting

Pemilihan Blok Jaringan

• Pilih blok jaringan dengan area tumor yang memiliki morfologi grade terendah pada spesimen biopsi dan reseksi 1
• Lebih dari satu blok jaringan dapat dipilih jika terdapat pola morfologi yang berbeda 1
• Tandai area dengan intensitas ekspresi HER2 terkuat pada IHK untuk panduan skoring ISH jika diperlukan 1

Peringatan Penting (Pitfalls)

• Jangan menggunakan sistem skoring kanker payudara - pola pewarnaan basolateral yang tidak lengkap pada adenokarsinoma esofagogastrik akan salah diinterpretasikan sebagai negatif (1+) padahal sebenarnya 3+ menurut kriteria ToGA 1, 2
• Waspadai heterogenitas tumor - 42% adenokarsinoma HER2-positif menunjukkan ekspresi protein HER2 yang heterogen, sehingga sampel biopsi kecil mungkin tidak representatif 2
• Amplifikasi biasanya high-level - jika positif, biasanya menunjukkan >10-15 kopi HER2 per sel tumor 3
• Konkordansi 100% antara tumor primer dan metastasis - status HER2 pada tumor primer dapat digunakan untuk memprediksi status metastasis 3

Implikasi Klinis

• Pasien dengan HER2-positif harus mendapat terapi kombinasi trastuzumab dengan kemoterapi (cisplatin dan capecitabine atau 5-fluorouracil) sebagai lini pertama 1, 4
• Terapi trastuzumab meningkatkan median survival secara signifikan pada pasien HER2-positif menurut studi ToGA 1
• Status HER2 tidak berkorelasi dengan survival pada analisis univariat dalam beberapa studi, namun studi lain menunjukkan asosiasi independen dengan survival yang buruk 2, 5