¿Por qué el cefepime causa convulsiones en pacientes con trastornos neurológicos e insuficiencia renal?
El cefepime causa neurotoxicidad y convulsiones principalmente por acumulación del fármaco debido a su eliminación renal exclusiva, con riesgo marcadamente aumentado en pacientes con insuficiencia renal y trastornos neurológicos preexistentes, incluso cuando la dosis se ajusta apropiadamente para la función renal. 1, 2
Mecanismo de Neurotoxicidad
El cefepime tiene una actividad proconvulsiva extremadamente alta, con una actividad relativa del 160% comparada con penicilina G (100%), siendo uno de los antibióticos betalactámicos más neurotóxicos disponibles. 1, 3 Esta neurotoxicidad se debe a:
- Acumulación del fármaco: El cefepime se elimina casi exclusivamente por vía renal (>85% sin cambios en orina), por lo que cualquier grado de insuficiencia renal causa acumulación rápida 2, 4
- Concentraciones plasmáticas tóxicas: Niveles valle superiores a 22 mg/L o concentraciones en estado estable superiores a 35 mg/L se asocian con neurotoxicidad en el 50% de los pacientes 1
- Interferencia con neurotransmisión GABAérgica: Los betalactámicos antagonizan los receptores GABA en el sistema nervioso central, reduciendo el umbral convulsivo 5, 4
Factores de Riesgo Críticos
Insuficiencia Renal (Factor Principal)
- La insuficiencia renal es el factor de riesgo más importante, presente en 84% de los casos de neurotoxicidad por cefepime 4
- La neurotoxicidad ocurre en 26% de los casos incluso cuando la dosis se ajusta apropiadamente para la función renal 1, 4
- La enfermedad renal crónica aumenta significativamente el riesgo: 66.7% de pacientes con neurotoxicidad tenían enfermedad renal crónica versus 35.3% sin neurotoxicidad (P=0.04) 4
- El ajuste inadecuado de dosis aumenta dramáticamente el riesgo: solo 28.6% de pacientes con neurotoxicidad recibieron ajuste apropiado versus 75.3% sin neurotoxicidad (P=0.001) 4
Trastornos Neurológicos Preexistentes
- Los trastornos cerebrales aumentan significativamente el riesgo de convulsiones por cefepime, incluso en pacientes con función renal normal 5
- En un estudio japonés, todas las convulsiones asociadas a cefepime ocurrieron exclusivamente en pacientes con trastornos cerebrales, ninguno tenía insuficiencia renal 5
- La encefalopatía metabólica por uremia crónica en pacientes en hemodiálisis aumenta la sensibilidad a la neurotoxicidad 6
Manifestaciones Clínicas
Las manifestaciones neurológicas incluyen (en orden de frecuencia): 2, 4, 7
- Alteración del estado de conciencia/encefalopatía (87% de los casos) 4
- Mioclonías (73% de los casos) 4
- Desorientación y confusión (40% de los casos) 4
- Afasia global (reportada en múltiples casos) 7
- Convulsiones tónico-clónicas 2, 5
- Estado epiléptico no convulsivo (casos graves) 2, 4
- Coma (casos severos) 2, 7
El período de latencia entre el inicio del tratamiento y el deterioro neurológico es típicamente de 4.75 ± 2.55 días (rango: 1-10 días) 7
Diagnóstico
- Electroencefalograma: Muestra actividad de ondas lentas difusas (delta) y actividad de ondas trifásicas agudas, hallazgos característicos de encefalopatía tóxica 7, 8
- Monitoreo terapéutico de fármacos: Niveles plasmáticos de cefepime >22 mg/L (valle) o >35 mg/L (estado estable) confirman toxicidad 1, 8
- Evaluación clínica: Considerar cefepime como causa en cualquier paciente que desarrolle deterioro neurológico durante el tratamiento, especialmente con insuficiencia renal o trastornos cerebrales 7, 8
Manejo Inmediato
Si se sospecha neurotoxicidad por cefepime, descontinuar inmediatamente el fármaco. 1, 2, 7
Medidas específicas:
- Suspensión inmediata del cefepime: La mayoría de los síntomas son reversibles tras la discontinuación 2, 4
- Hemodiálisis urgente: En pacientes con insuficiencia renal severa o ESRD, la hemodiálisis acelera la eliminación del fármaco (no la diálisis peritoneal) 2, 6
- Benzodiazepinas: Administrar para actividad convulsiva si está presente 9
- Corrección de electrolitos: Monitorear y corregir desequilibrios electrolíticos que puedan exacerbar los síntomas neurológicos 9
- Monitoreo continuo: Los síntomas típicamente se resuelven completamente después de la discontinuación y/o hemodiálisis 2, 4, 6
Prevención y Alternativas Antibióticas
Alternativas Preferidas
Considerar cambiar a cefotaxima, ceftriaxona o meropenem, que tienen menor riesgo de neurotoxicidad: 9, 6
- Meropenem: Excelente alternativa con el mismo espectro antimicrobiano pero actividad proconvulsiva significativamente menor (16% comparado con cefepime) 9, 3
- Cefotaxima o ceftriaxona: Tienen vías de excreción tanto hepática como renal, reduciendo el riesgo de acumulación 9, 6
- Cefoxitina: Tiene el menor riesgo de convulsiones entre los betalactámicos (1.8% comparado con penicilina G) si se requiere una cefalosporina 9, 3
Si el Cefepime es Absolutamente Necesario
En pacientes con ESRD que requieren cefepime: 1
- Dosificación intermitente de 1-2g tres veces por semana, preferiblemente después de hemodiálisis 1
- Siempre administrar después de la hemodiálisis 1
- Considerar monitoreo terapéutico de fármacos, particularmente en pacientes con insuficiencia renal 3, 8
Advertencias Especiales
- Pacientes ancianos en hemodiálisis crónica: Son extremadamente sensibles incluso a dosis reducidas (50% de la dosis estándar); considerar dosis aún menores o antibióticos alternativos 6
- Mortalidad: En una serie de casos, todos los 8 pacientes con neurotoxicidad por cefepime murieron 17 ± 14.7 días después de volverse sintomáticos, aunque no se pudo demostrar relación causal directa 7
- Sobreestimación de la TFG: Los médicos deben estar conscientes de la posible sobreestimación de la tasa de filtración glomerular, lo que puede llevar a subdosificación inadecuada 8
- Alertas electrónicas: Implementar alertas en registros médicos electrónicos sobre constelaciones de riesgo para posible sobredosis 8