Mecanismo Fisiopatológico de las Convulsiones Inducidas por Cefepime
El cefepime causa convulsiones principalmente por su alta actividad pro-convulsiva intrínseca (160 veces mayor que la penicilina G) que resulta en antagonismo competitivo de los receptores GABA en el sistema nervioso central, mecanismo que se ve exacerbado dramáticamente por la acumulación del fármaco en pacientes con insuficiencia renal.
Mecanismo Molecular Principal
El cefepime posee una de las actividades pro-convulsivas más altas entre todos los antibióticos betalactámicos, con una actividad relativa de 160 comparada con penicilina G (establecida como 100) 1. Esta propiedad neurotóxica intrínseca se debe a:
- Antagonismo del receptor GABA-A: El cefepime actúa como antagonista competitivo de los receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central 1
- Alteración del balance excitatorio-inhibitorio: Al bloquear la neurotransmisión GABAérgica, se produce hiperexcitabilidad neuronal que puede manifestarse como encefalopatía, mioclonías, convulsiones y estado epiléptico no convulsivo 2
Factores de Riesgo que Amplifican el Mecanismo
Insuficiencia Renal (Factor Principal)
La insuficiencia renal es el factor de riesgo primario porque el cefepime se elimina casi exclusivamente por vía renal 2:
- Acumulación del fármaco: La disfunción renal causa acumulación progresiva de cefepime, alcanzando concentraciones neurotóxicas 1, 3
- Concentraciones críticas: Niveles valle superiores a 22 mg/L o concentraciones en estado estable superiores a 35 mg/L se asocian con neurotoxicidad en el 50% de los pacientes 1
- Toxicidad a pesar del ajuste de dosis: Notablemente, la neurotoxicidad ocurre en el 26% de los casos incluso cuando la dosis se ajusta apropiadamente para la función renal 1, 4
Trastornos del Sistema Nervioso Central
Los pacientes con patología cerebral preexistente tienen mayor susceptibilidad 5:
- Antecedente de accidente cerebrovascular o convulsiones: Estos pacientes tienen un umbral convulsivo reducido 4
- Lesiones estructurales cerebrales: En un estudio japonés, todas las convulsiones asociadas a cefepime ocurrieron exclusivamente en pacientes con trastornos cerebrales, incluso con función renal normal 5
Manifestaciones Clínicas del Mecanismo Neurotóxico
La FDA documenta que la neurotoxicidad por cefepime se manifiesta como 2:
- Encefalopatía: Alteración de la conciencia incluyendo confusión, alucinaciones, estupor y coma
- Afasia: Pérdida de la capacidad del lenguaje
- Mioclonías: Contracciones musculares involuntarias 3, 6
- Convulsiones generalizadas: Crisis epilépticas manifiestas
- Estado epiléptico no convulsivo (NCSE): Actividad epiléptica continua sin manifestaciones motoras evidentes, detectada solo por electroencefalograma 3, 6, 4
Consideraciones Temporales
El inicio de la neurotoxicidad típicamente ocurre 3, 6:
- Período de latencia: Generalmente 4-5 días después de iniciar el tratamiento con cefepime
- Reversibilidad: En la mayoría de los casos, los síntomas son reversibles y se resuelven tras la discontinuación del cefepime y/o hemodiálisis 2
- Mejoría rápida: La mejoría clínica puede observarse dentro de las 24 horas de suspender el fármaco, con retorno a la línea basal en 3 días 4
Implicaciones Prácticas para Prevención
Si se sospecha neurotoxicidad por cefepime, debe discontinuarse inmediatamente el fármaco 1, 2. Las estrategias preventivas incluyen:
- Ajuste de dosis riguroso: En enfermedad renal terminal, la Infectious Diseases Society of America recomienda dosificación intermitente de 1-2g tres veces por semana, preferiblemente después de hemodiálisis 1
- Monitoreo de concentraciones: Especialmente en pacientes con insuficiencia renal o trastornos neurológicos preexistentes 7
- Consideración de alternativas: Meropenem tiene actividad pro-convulsiva significativamente menor (16% relativa comparada con cefepime) con el mismo espectro antimicrobiano 8
Trampa Clínica Importante
La principal trampa es asumir que el ajuste de dosis renal elimina el riesgo de neurotoxicidad. Los datos demuestran claramente que el 26% de los casos de neurotoxicidad ocurren a pesar del ajuste apropiado de dosis 1, 3, 4, particularmente en pacientes con patología cerebral subyacente 5.