MELANOMA PRIMARIO: INFORMACIÓN ACTUALIZADA
Definición
El melanoma primario es una neoplasia maligna altamente agresiva que se origina de la transformación maligna de los melanocitos, las células productoras de pigmento de la piel. 1, 2 Es responsable de aproximadamente el 75% de las muertes por cáncer de piel, con tendencia al crecimiento invasivo y metástasis linfogénica y hematógena temprana. 2, 3
Clasificación
Los melanomas se clasifican según su tipo histológico y localización anatómica:
Tipos Histológicos Principales
- Melanoma de extensión superficial: Presenta mayor frecuencia de mutaciones BRAF y NRAS 4
- Melanoma nodular: También asociado con mutaciones BRAF y NRAS 4
- Melanoma lentigo maligno: Típicamente en áreas con daño solar crónico 4
- Melanoma lentiginoso acral: Presenta probabilidad de mutaciones c-Kit 4
- Melanomas derivados de melanocitos dérmicos: Incluyen melanoma surgiendo de nevus congénito gigante y nevus azul maligno 4
Clasificación por Localización
- Melanoma cutáneo: El más frecuente, localizado en la epidermis 1
- Melanoma mucoso: Especialmente genital, con probabilidad de mutaciones c-Kit 4
- Melanoma uveal, acral y mucoso: Cada uno con diferentes cursos clínicos y perfiles mutacionales 3
Etiología y Factores de Riesgo
Factores Constitucionales (Individuales)
La radiación ultravioleta fue identificada como el principal carcinógeno involucrado en la génesis del melanoma. 4
- Fotosensibilidad y tipo de piel Fitzpatrick I o II 4, 5
- Nevos numerosos y nevos atípicos 4, 5
- Nevos congénitos gigantes 4
- Historia personal o familiar de melanoma 4, 5
Factores Comportamentales
- Exposición excesiva a rayos ultravioleta solares o artificiales 4
- Uso de camas de bronceado 5
- Edad avanzada 5
Epidemiología
La incidencia europea de melanoma maligno varía de 3-5/100,000/año en países mediterráneos a 12-25/100,000/año (y en aumento) en países nórdicos. 4 La incidencia cruda en la Unión Europea es de 10/100,000 por año. 4
- Australia y Nueva Zelanda son líderes mundiales con una morbilidad de 54/100,000 y mortalidad de 5.6/100,000 para 2015 1
- La mortalidad europea es de 2.4/100,000 por año con menor variación geográfica 4
- Existe disparidad en las tasas mortalidad-incidencia entre Europa Occidental y Oriental, implicando necesidad de mejorar la prevención especialmente en Europa Oriental 4
- La incidencia y morbilidad están aumentando constantemente en todo el mundo 1
- Representa el 5% de los diagnósticos de cáncer y es el quinto cáncer más común diagnosticado en Estados Unidos 5
Patogenia
El melanoma exhibe heterogeneidad fenotípica y molecular, con diferentes subtipos asociados a distintos perfiles mutacionales. 3
Evolución Tumoral
La progresión tumoral implica la evolución desde nevos benignos, a nevos displásicos, a melanoma in situ y luego a melanoma invasivo y metastásico, con alteraciones genéticas que se acumulan secuencialmente. 3
Origen Celular
- Los melanomas pueden surgir de células madre de melanocitos o de melanocitos diferenciados productores de pigmento, dependiendo de la combinación de tejido, sitio anatómico y mutaciones oncogénicas 6
- Los melanocitos derivan de células multipotentes de la cresta neural y están presentes en piel, ojos y diversas membranas mucosas 6
Plasticidad Tumoral
El melanoma exhibe plasticidad fenotípica y transdiferenciación a lo largo de linajes vasculares y neurales, con propiedades similares a células madre asociadas al desarrollo de resistencia a fármacos. 6
Cuadro Clínico
Criterios ABCDE
Las lesiones sospechosas se caracterizan por Asimetría, Bordes irregulares, Color heterogéneo, Dinámica (evolución en colores, elevación o tamaño). 4, 7
- Asimetría de contorno: Una mitad de la lesión no coincide con la otra, presente en aproximadamente 65% de melanomas 7
- Bordes irregulares: Bordes desiguales, con muescas o festoneados; bordes regulares solo en 12% de melanomas 7
- Color variegado: Múltiples colores o distribución desigual de pigmentación 7
- Diámetro: Aunque tradicionalmente >6mm, muchos melanomas primarios hoy tienen diámetro <5mm 4, 7
- Evolución: Cambios en colores, elevación o tamaño; criterio muy importante para identificar melanomas amelanóticos de crecimiento rápido 7
Concepto del "Patito Feo"
El concepto del "patito feo" ayuda a identificar melanomas porque los nevos en el mismo individuo tienden a parecerse entre sí, y los melanomas frecuentemente no se ajustan al patrón individual de nevos. 4, 7
Diagnóstico
Evaluación Clínica
La dermatoscopia por un médico experimentado mejora la precisión diagnóstica más allá del examen clínico solo. 4, 7 Sin embargo, solo debe ser utilizada por quienes están familiarizados con la técnica, ya que su precisión depende de la experiencia del dermatólogo. 4
Biopsia
El diagnóstico debe basarse en biopsia excisional de espesor completo con un margen lateral mínimo cuando se sospecha melanoma. 4, 7
- La práctica estándar es una excisión limitada pero completa bajo anestesia local de la lesión con un borde estrecho (2mm) de piel normal 4
- La incisión usualmente será elíptica con el eje largo paralelo a las líneas de la piel para permitir reescisión con pérdida mínima de piel 4
- Las lesiones cutáneas deben ser escindidas en lugar de biopsiadas porque la biopsia incisional es necesaria para evaluar todos los parámetros histológicos, particularmente el grosor máximo 4
- Debe usarse bisturí en lugar de láser o electrocoagulación para evitar destrucción tisular que comprometa el diagnóstico final 4
- Las secciones congeladas deben desalentarse 4
Criterios Diagnósticos Histopatológicos
El informe histopatológico debe seguir la clasificación AJCC e incluir información específica obligatoria. 4
Parámetros Obligatorios
- Grosor máximo en milímetros (método de Breslow) 4
- Índice mitótico en caso de grosor tumoral <1mm 4
- Presencia de ulceración 4
- Presencia y extensión de regresión 4
- Aclaramiento de los márgenes quirúrgicos 4
- Nivel de invasión (Clark) 4
- Sitio anatómico (incluyendo sitios extracutáneos como mucosa, conjuntiva) 4
- Grado de daño solar 4
- Tipo de melanoma (extensión superficial, lentigo maligno, lentiginoso acral, nodular y otros) 4
Parámetros Opcionales
- Tipo histológico y variantes especiales 4
- Lesión preexistente 4
- Invasión vascular 4
- Neurotropismo 4
- Tipo celular 4
- Infiltrado linfocitario tumoral 4
- Fase de crecimiento (vertical o radial) 4
Pruebas Moleculares
Las pruebas de mutación para mutaciones tratables son obligatorias en pacientes con enfermedad avanzada (estadio III irresecable o estadio IV), y altamente recomendadas en enfermedad resecada de alto riesgo (estadio IIc, IIIb-IIIc). 4
- Si el tumor es BRAF wild-type, debe considerarse la prueba para mutaciones NRAS y c-kit 4
- Las pruebas mutacionales de tumores primarios sin metástasis no están recomendadas rutinariamente 4
Diagnóstico Diferencial
La dermatoscopia puede diferenciar una lesión melanocítica de una lesión pigmentada no melanocítica. 4
Lesiones No Melanocíticas
Consideraciones Clínicas
- El melanoma mostraría pigmentación y cumpliría criterios ABCDE (asimetría, irregularidad de bordes, variabilidad de color, diámetro >6mm, evolución) 8
- La inmunohistoquímica sola no puede proporcionar diagnóstico de malignidad y no debe usarse rutinariamente, pero puede confirmar la naturaleza melanocítica de una lesión cutánea con presentación inusual 4
Tratamiento y Manejo
Melanoma Localizado
La escisión amplia de tumores primarios con un margen de piel normal es obligatoria. 4
- 0.5 cm para melanoma in situ 4
- 1 cm para tumores con grosor de Breslow de 1-2 mm 4
- 2-3 cm para tumores más gruesos 4
- Pueden necesitarse modificaciones para preservación de función en melanomas de dedos, dedos del pie u orejas 4
Manejo Ganglionar
La linfadenectomía electiva rutinaria o irradiación de ganglios linfáticos regionales no están recomendadas. 4
- La biopsia del ganglio centinela con aclaramiento completo selectivo de ganglios linfáticos regionales, si el ganglio centinela fue positivo, puede ser útil pero solo debe realizarse por equipos capacitados en centros experimentados 4
- No hay indicación para disección ganglionar rutinaria para diagnóstico o estadificación; no tiene impacto en supervivencia y la cirugía conlleva morbilidad significativa 4
Estadificación y Evaluación de Riesgo
El examen físico con atención especial a satélites tumorales, metástasis en tránsito, ganglios linfáticos regionales y metástasis sistémicas es esencial. 4
- Para excluir enfermedad metastásica: Radiografía de tórax, hemograma, LDH y fosfatasa alcalina 4
- Ecografía de abdomen y ganglios linfáticos regionales recomendada solo en pacientes con melanoma >1mm de grosor o hallazgos clínicos sospechosos 4
- Pruebas radiológicas adicionales solo según indicación clínica 4
- La tomografía PET no es útil para estadificación inicial de melanoma clínicamente localizado 4
Terapia Adyuvante
No existe terapia adyuvante estándar hasta la fecha para pacientes con melanoma de alto riesgo. 4
- La inmunoterapia adyuvante con interferón de alta dosis resulta en prolongación significativa solo de supervivencia libre de enfermedad pero no de supervivencia global, resultado que debe equilibrarse contra la toxicidad 4
- Las quimioterapias y terapias hormonales adyuvantes aún no han demostrado ser beneficiosas 4
- La inmunoterapia adyuvante con otras citoquinas incluyendo interleucina-2, vacunación tumoral e inmunoquimioterapia son controversiales y no deben usarse fuera de protocolos 4
Radioterapia
La radioterapia debe considerarse en caso de márgenes de resección inadecuados del tumor primario cuando la reescisión no es posible. 4
Enfermedad Avanzada
El uso de inmunoterapias sistémicas ha mejorado el pronóstico para melanoma avanzado (estadios III y IV), con tasas de supervivencia a 5 años de 74.8% y 35%, respectivamente, comparado con 62.6% y 16% de 1975 a 2011 antes de que la inmunoterapia estuviera disponible. 5
- Terapia dirigida a BRAF y terapia de punto de control inmune basada en PD-1 están disponibles para enfermedad avanzada 2
Prevención
Prevención Primaria
La prevención primaria del melanoma depende de la reducción en exposición a rayos ultravioleta, ya sean solares o artificiales. 4
- La prevención de exposición UV, incluyendo el uso regular de protector solar, ha demostrado disminuir la incidencia de melanomas cutáneos primarios en población australiana 4
- Consejería con educación del paciente sobre minimizar exposición temprana a radiación ultravioleta, incluyendo uso de ropa protectora y protector solar, especialmente para pacientes de 6 meses a 24 años de edad 5
Prevención Secundaria
La prevención secundaria se basa en el diagnóstico temprano de melanoma en estadio curable y la vigilancia de pacientes de alto riesgo. 4
Vigilancia Post-Tratamiento
Los pacientes con melanoma previo están en riesgo moderadamente aumentado de desarrollar melanomas subsecuentes y requieren vigilancia continua. 9
- Estadio IA: Visitas 2-4 veces durante 12 meses, luego alta de vigilancia rutinaria 9
- Estadio IB-IIIA: Visitas cada 3 meses por 3 años, luego cada 6 meses hasta 5 años 9
- Estadio IIIB/IIIC o estadio IV resecado: Visitas cada 3 meses por 3 años, cada 6 meses hasta 5 años, luego anualmente hasta 10 años 9
Recomendaciones
La educación del paciente sobre autoexamen y protección solar es crítica, ya que permanecen en riesgo elevado de desarrollar nuevos melanomas primarios durante toda su vida. 9
- El registro médico debe documentar características del melanoma original (grosor tumoral, localización anatómica, estadio al diagnóstico) para guiar la intensidad de vigilancia 9
- El tratamiento recibido debe documentarse, incluyendo escisión local amplia, biopsia de ganglio centinela o terapia adyuvante 9
- Las lesiones con grosor de Breslow <0.8 mm usualmente no necesitan tratamiento adicional después de escisión local amplia y tienen excelente pronóstico 5
- Las lesiones con grosor de Breslow >0.8 mm pueden necesitar pruebas o procedimientos diagnósticos adicionales, incluyendo biopsia de ganglio centinela, disección completa de ganglios linfáticos, análisis de mutación genética y posible tratamiento con inmunoterapia sistémica 5