Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1 (NEM1): Resumen Clínico
Definición y Genética
La NEM1 es un síndrome autosómico dominante causado por mutaciones en el gen supresor tumoral MEN1 (cromosoma 11q13), que codifica la proteína menina, con una penetrancia extremadamente alta: 45% a los 30 años, 82% a los 50 años y 96% a los 70 años 1. La prevalencia estimada es de 1:20,000-40,000 en la población general 1.
Criterios Diagnósticos
El diagnóstico clínico de NEM1 requiere la identificación de al menos dos de los tres tumores principales 2, 1:
- Hiperparatiroidismo primario (presente en 95% de pacientes) 2, 1
- Tumores neuroendocrinos pancreáticos/duodenales (40-75% de pacientes) 1
- Adenomas hipofisarios (30-55% de pacientes, siendo los prolactinomas los más comunes) 2
La prueba genética está indicada para cualquier persona con dos o más tumores constituyentes de NEM1, o cualquier persona con un tumor NEM1 y un familiar de primer grado con NEM1 1.
Manifestaciones Clínicas Principales
Hiperparatiroidismo Primario
- Es la manifestación más común (95% de pacientes) 2, 1
- Típicamente presenta enfermedad multiglandular (hiperplasia), a diferencia del hiperparatiroidismo esporádico donde 80% tienen adenomas únicos 3
- Requiere evaluación de calcio y fósforo séricos 2
Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos
- Incluyen gastrinomas, insulinomas, y otros tipos raros 1
- 42% de pacientes NEM1 en la segunda década de vida ya tienen tumores pancreáticos neuroendocrinos clínicamente ocultos (no funcionantes) 1, 3
- Los gastrinomas requieren medición de niveles séricos de gastrina y estudios de imagen para localización 2
Adenomas Hipofisarios
- Los prolactinomas son los más frecuentes (30-55%), con galactorrea como síntoma característico 2
- El tratamiento de prolactinomas incluye agonistas dopaminérgicos 2
Vigilancia y Detección Temprana
La vigilancia debe iniciarse en la infancia temprana, ya que los tumores se han diagnosticado desde los 5 años de edad 1, 3. El 17% de tumores asociados a NEM1 se diagnostican antes de los 21 años 1, 3.
Protocolo de Vigilancia Recomendado
Desde los 5 años 4:
- Tamizaje bioquímico bianual para tumores de islotes pancreáticos 4
- Medición de calcio total (corregido por albúmina sérica) 4
Desde los 15 años 4:
- Estudios de imagen cada 2 años para tumores pancreáticos 4
Evaluación continua 4:
- Examen clínico para excluir síndromes complejos de cáncer 4
- Historia familiar detallada en todos los casos 4
- Cromogranina A y ácido 5-hidroxiindolacético como pruebas basales 4
Manejo Quirúrgico
Hiperparatiroidismo
El tratamiento quirúrgico requiere paratiroidectomía subtotal o total debido a la enfermedad multiglandular, en contraste con el manejo del hiperparatiroidismo esporádico 3, 5. La cirugía debe realizarse en consulta con un endocrinólogo y considerar referencia a un cirujano de paratiroides de alto volumen 4.
Tumores Pancreáticos
Para tumores funcionales y no funcionales >2 cm: resección completa del tumor con márgenes negativos (incluyendo órganos adyacentes) y ganglios linfáticos regionales 4.
Consideraciones específicas 4:
- Insulinomas: prácticamente todos deben resecarse independientemente del tamaño debido a complicaciones metabólicas (hipoglucemia) 4
- Tumores no funcionales de 1-2 cm: tienen riesgo pequeño pero medible (7-26%) de metástasis ganglionares, por lo que debe considerarse resección ganglionar 4
- Tumores periféricos pequeños (<2 cm): candidatos para enucleación/resección local o pancreatectomía distal con preservación del bazo 4
En pacientes con NEM1 y gastrinoma: se recomienda duodenotomía, excisión de tumores múltiples y resección de ganglios linfáticos 4.
Precaución importante: La enucleación selectiva de tumores no tiene lugar en el tratamiento quirúrgico de tumores neuroendocrinos pancreáticos relacionados con NEM1; el procedimiento exacto depende de la funcionalidad del tumor 5.
Manejo Médico
Control de Síntomas
- Gastrinomas con sangrado gastrointestinal superior: control urgente con inhibidores de bomba de protones intravenosos a dosis altas 2
- Prolactinomas: tratamiento con agonistas dopaminérgicos 2
Terapias Adicionales para Enfermedad Avanzada
Para enfermedad no resecable o metastásica 4:
- Análogos de somatostatina
- Terapia con radionúclidos dirigidos
- Tratamientos locorregionales (ablación, quimioembolización)
- Quimioterapia (especialmente para tumores pancreáticos neuroendocrinos) 4
- Sunitinib o everolimus para enfermedad avanzada progresiva 4
Tamizaje Familiar y Asesoramiento Genético
Los familiares de primer grado de pacientes con NEM1 deben someterse a pruebas genéticas para la mutación del gen MEN1, dado el patrón de herencia autosómico dominante 2. La detección temprana y vigilancia pueden reducir la morbilidad y mortalidad en familiares con NEM1 2.
Enfoque Multidisciplinario
El manejo debe realizarse en equipos multidisciplinarios en centros de referencia 4, 5. La representación del equipo debe incluir normalmente 4:
- Médicos especialistas en tumores neuroendocrinos (gastroenterólogos, oncólogos y/o endocrinólogos)
- Cirujanos
- Radiólogos
- Especialistas en medicina nuclear
- Histopatólogos
- Enfermeras especialistas clínicas
Consideraciones Pronósticas Críticas
Los retrasos en el diagnóstico o vigilancia están asociados con aumento de morbilidad y mortalidad 1, 3. Los tumores neuroendocrinos malignos, particularmente los duodenopancreáticos y tímicos, son la causa más importante de muerte relacionada con NEM1 5, 6.
Errores Comunes a Evitar
- No realizar tamizaje de otros tumores asociados a NEM1 cuando se identifica un componente, especialmente en pacientes jóvenes 1, 3
- Biopsia de lesiones cervicales sospechosas en pacientes con síndromes relacionados (riesgo de diseminación de células carcinomatosas a través del trayecto de la biopsia) 4
- Subestimar la enfermedad oculta: 42% de pacientes en la segunda década ya tienen tumores pancreáticos clínicamente silentes 1, 3
- No considerar colecistectomía durante cirugía abdominal en pacientes que probablemente recibirán terapia con octreótido a largo plazo (mayor riesgo de síntomas biliares y colecistitis) 4