What is the difference between clopidogrel, ticagrelor, and prasugrel in patients with a history of coronary artery disease (CAD) or at risk for cardiovascular events, considering factors such as impaired renal function, history of bleeding, and presence of comorbid conditions?

Diferenças entre Clopidogrel, Ticagrelor e Prasugrel

Recomendação Principal

Para pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP), ticagrelor ou prasugrel devem ser preferidos ao clopidogrel devido à redução superior de eventos cardiovasculares, apesar do aumento do risco de sangramento 1, 2.

Mecanismo de Ação e Farmacocinética

Clopidogrel

• É um pró-fármaco tienopiridínico que requer conversão hepática em duas etapas via CYP450 para se tornar ativo 2
• Liga-se irreversivelmente ao receptor P2Y12 1
• Apresenta alta variabilidade interindividual na resposta devido ao metabolismo dependente de CYP2C19 1
• A função plaquetária retorna ao normal 5-7 dias após a suspensão 1

Prasugrel

• É um pró-fármaco tienopiridínico que requer apenas uma etapa de conversão hepática via CYP450 2
• Liga-se irreversivelmente ao receptor P2Y12 2
• Atinge início de ação mais rápido comparado ao clopidogrel 2
• A função plaquetária retorna ao normal em 7 dias após a suspensão 2

Ticagrelor

• Liga-se reversível e diretamente ao receptor P2Y12 sem necessidade de ativação metabólica 1, 2
• Não é uma tienopiridina 1
• Atinge inibição plaquetária dentro de 30 minutos da administração 2
• A função plaquetária retorna mais rapidamente (5 dias) após a suspensão 2

Eficácia Clínica em Síndromes Coronarianas Agudas

Prasugrel vs Clopidogrel

• No estudo TRITON-TIMI 38 com 13.608 pacientes com SCA submetidos a ICP, prasugrel reduziu o desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio (IM) ou AVC de 12,1% para 9% (HR 0,81; IC 95%: 0,73-0,90; p<0,001) 1, 3
• A redução foi principalmente em IM não fatal (7,3% vs 9,5%; HR 0,76; p<0,001) 1
• Trombose de stent foi significativamente reduzida de 2,4% para 1% (p<0,001) 1
• Em pacientes com IAMSSST, prasugrel reduziu o desfecho primário de 12,1% para 9% (HR 0,82; IC 95%: 0,73-0,93; p=0,002) 1

Ticagrelor vs Clopidogrel

• No estudo PLATO com 18.624 pacientes com SCA, ticagrelor reduziu o desfecho composto de morte vascular, IM ou AVC de 11,7% para 9,8% (HR 0,84; p<0,001) 2
• Houve redução significativa na mortalidade vascular e mortalidade por todas as causas 1, 4
• O efeito foi consistente independentemente da estratégia de tratamento (invasiva ou conservadora) 1

Perfil de Sangramento

Clopidogrel

• Apresenta o menor risco de sangramento entre os três agentes 2
• Sangramento maior TIMI: 1,8% no TRITON-TIMI 38 1

Prasugrel

• Apresenta o maior risco de sangramento entre os três agentes, com alerta de caixa preta da FDA 2, 3
• Sangramento maior TIMI: 2,4% (HR 1,32; IC 95%: 1,03-1,68; p=0,03 vs clopidogrel) 1
• Sangramento fatal aumentado: 0,4% vs 0,1% com clopidogrel (p=0,002) 1
• Sangramento com risco de vida: 1,4% vs 0,9% com clopidogrel (HR 1,52; IC 95%: 1,08-2,13; p=0,01) 1
• Em pacientes submetidos a cirurgia de revascularização miocárdica (CRM), sangramento maior TIMI foi 13,4% vs 3,2% com clopidogrel (HR 4,73; IC 95%: 1,90-11,82; p<0,001) 1

Ticagrelor

• Risco intermediário de sangramento 2
• Sangramento maior geral não foi significativamente aumentado comparado ao clopidogrel 2
• Sangramento maior não relacionado a procedimento: 3,1% vs 2,3% com clopidogrel (p=0,05) 2
• Sangramento relacionado a CRM não foi significativamente aumentado 1

Recomendações das Diretrizes

Diretrizes ESC 2020 para IAMSSST

• Ticagrelor (180 mg dose de ataque, 90 mg 2x/dia) é recomendado independentemente da estratégia de tratamento planejada (invasiva ou conservadora) - Classe I, Nível B 1
• Prasugrel (60 mg dose de ataque, 10 mg/dia como dose padrão, 5 mg/dia para pacientes ≥75 anos ou peso <60 kg) é recomendado em pacientes virgens de inibidor P2Y12 que procedem para ICP - Classe I, Nível B 1
• Prasugrel deve ser considerado em preferência ao ticagrelor para pacientes com IAMSSST que procedem para ICP - Classe IIa 1
• Clopidogrel (300-600 mg dose de ataque, 75 mg dose diária) somente quando prasugrel ou ticagrelor não estão disponíveis, não podem ser tolerados ou são contraindicados - Classe I, Nível C 1

Diretrizes ACC/AHA 2014 para IAMSSST

• Ticagrelor ou prasugrel são preferidos ao clopidogrel em pacientes com SCA - Classe IIa 1, 2

Escolha do Agente Apropriado

Escolha Clopidogrel quando:

• História prévia de AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) - prasugrel é CONTRAINDICADO nestes pacientes 1, 2, 3
• Idade ≥75 anos (prasugrel tem risco aumentado de sangramento fatal e intracraniano sem benefício claro, exceto em situações de alto risco como diabetes ou IM prévio) 1, 2, 3
• Peso corporal <60 kg (prasugrel não mostrou benefício líquido neste grupo) 1, 2, 3
• Alto risco de sangramento 1, 2
• Contraindicações ou intolerância aos agentes mais novos 1, 2
• Doença arterial coronariana estável (DAC) submetida a ICP eletiva 1

Escolha Prasugrel quando:

• IAMCSST submetido a ICP primária 1, 2
• Diabetes mellitus (subgrupo com maior benefício) 1, 2
• Alto risco de trombose de stent 2
• Paciente <75 anos, ≥60 kg, sem história prévia de AVC/AIT 1, 2, 3
• Preferência sobre ticagrelor em IAMSSST submetido a ICP segundo ESC 2020 1

Escolha Ticagrelor quando:

• SCA manejada medicamente sem ICP planejada 1, 2
• Necessidade de tratamento inicial antes da definição da anatomia coronariana 1, 2
• Alta reatividade plaquetária ao clopidogrel 2
• História prévia de AVC/AIT (ao contrário do prasugrel, ticagrelor não é contraindicado) 4

Considerações Especiais em Populações de Alto Risco

Insuficiência Renal

• Em pacientes com doença renal crônica (clearance de creatinina <60 mL/min), ticagrelor reduziu significativamente o desfecho primário de 22,0% para 17,3% (HR 0,77; IC 95%: 0,65-0,90) sem aumento significativo de sangramento maior 1, 5
• Ticagrelor reduziu mortalidade total em pacientes com DRC: 10,0% vs 14,0% (HR 0,72; IC 95%: 0,58-0,89) 5
• Prasugrel não foi estudado adequadamente em pacientes com DRC 1
• Pacientes com DRC apresentam hiporresponsividade às tienopiridinas, incluindo clopidogrel 1

Pacientes com História de AVC/AIT

• Prasugrel é CONTRAINDICADO pela FDA em pacientes com história de AVC ou AIT devido ao dano líquido (HR 1,54; IC 95%: 1,02-2,32; p=0,04) 1, 3
• Ticagrelor mostrou eficácia e segurança consistentes em pacientes com história de AVC/AIT: redução do desfecho primário de 20,8% para 19,0% (HR 0,87; IC 95%: 0,66-1,13) e mortalidade de 13,0% para 7,9% (HR 0,62; IC 95%: 0,42-0,91) 4
• Sangramento intracraniano com ticagrelor foi infrequente (4 casos vs 4 casos com clopidogrel) 4

Idosos (≥75 anos)

• A FDA emitiu alerta geral contra o uso de prasugrel em pacientes ≥75 anos devido ao risco aumentado de sangramento fatal e intracraniano, exceto em situações de alto risco (diabetes ou IM prévio) 1, 3
• Dose de prasugrel deve ser reduzida para 5 mg/dia em pacientes ≥75 anos se utilizado 1
• Ticagrelor não requer ajuste de dose em idosos 1

Alto Risco de Sangramento

• Em pacientes com alto risco de sangramento (HBR), clopidogrel é preferido durante 12 meses de terapia antiplaquetária dupla (TAPD) 1
• Considerar desescalonamento para clopidogrel após período inicial com prasugrel ou ticagrelor 1
• Escores como PRECISE-DAPT ≥25 ou critérios ARC-HBR identificam pacientes com HBR 1

Considerações de Tempo Cirúrgico

Suspensão Pré-Operatória para CRM

• Clopidogrel: suspender pelo menos 5 dias antes da CRM 2
• Prasugrel: suspender pelo menos 7 dias antes da CRM 2
• Ticagrelor: suspender pelo menos 5 dias antes da CRM (recuperação mais rápida da função plaquetária) 2

Pré-Tratamento em IAMSSST

• O estudo ACCOAST demonstrou falta de benefício isquêmico para pré-tratamento com prasugrel em pacientes com IAMSSST, mas sim risco substancialmente maior de sangramento 1
• Dados observacionais sobre pré-tratamento com ticagrelor também sugerem aumento do risco de sangramento ou atraso de procedimentos em pacientes programados para CRM 1
• Para IAMSSST, a dose de ataque de prasugrel deve ser administrada após a definição da anatomia coronariana, antes, durante ou até 1 hora após a ICP 1, 3

Armadilhas Comuns e Como Evitá-las

Erro: Usar prasugrel em pacientes com história de AVC/AIT

• Prasugrel é absolutamente contraindicado pela FDA nesta população devido ao dano líquido demonstrado 1, 3
• Usar ticagrelor ou clopidogrel nestes pacientes 4

Erro: Não ajustar dose de prasugrel em idosos ou baixo peso

• Pacientes ≥75 anos: considerar dose de 5 mg/dia ao invés de 10 mg/dia, apenas em situações de alto risco 1, 3
• Pacientes <60 kg: considerar dose de 5 mg/dia ao invés de 10 mg/dia 1, 3

Erro: Usar inibidores P2Y12 mais potentes em DAC estável sem indicação

• Em DAC estável submetida a ICP eletiva, clopidogrel é apropriado 1
• Ticagrelor não reduziu IM periprocedural ou lesão miocárdica maior em ICP eletiva (estudo ALPHEUS), mas aumentou sangramento menor 1

Erro: Não considerar função renal ao escolher antiagregante

• Em pacientes com DRC, ticagrelor demonstrou benefício superior sem aumento significativo de sangramento maior 1, 5
• Ajustar doses de anticoagulantes concomitantes baseado na função renal 1

Erro: Usar dose de manutenção de aspirina >100 mg com ticagrelor

• Alerta de caixa preta da FDA: doses de manutenção de aspirina acima de 100 mg reduzem a eficácia do ticagrelor e devem ser evitadas 1
• Após qualquer dose inicial, ticagrelor deve ser usado com aspirina 75-100 mg/dia 1

Erro: Pré-tratar com prasugrel antes de definir anatomia coronariana em IAMSSST

• O estudo ACCOAST demonstrou aumento substancial do risco de sangramento sem benefício isquêmico com pré-tratamento 1
• Administrar prasugrel somente após angiografia coronariana em IAMSSST 1