How to manage a patient with atrial fibrillation and hormone receptor-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer who is being treated with ribociclib (CDK4/6 inhibitor) 600 mg and letrozole (aromatase inhibitor)?

Manajemen Pasien dengan Fibrilasi Atrium yang Menerima Ribociclib 600 mg dan Letrozole

Pasien dengan fibrilasi atrium yang menerima ribociclib 600 mg dan letrozole memerlukan pemantauan EKG ketat karena ribociclib menyebabkan perpanjangan interval QTc yang bergantung pada konsentrasi, dengan peningkatan rata-rata QTcF 22.0 ms pada dosis 600 mg, dan risiko ini meningkat secara signifikan pada pasien dengan aritmia yang sudah ada sebelumnya. 1

Penilaian Awal Wajib

Sebelum memulai atau melanjutkan terapi, lakukan:

• EKG baseline untuk mengukur interval QTc - jika QTc >450 ms, ribociclib dikontraindikasikan 1
• Elektrolit lengkap (kalium, kalsium, magnesium, fosfor) - koreksi semua abnormalitas sebelum memulai terapi 1
• Evaluasi obat-obatan bersamaan - hentikan semua obat yang memperpanjang QT jika memungkinkan 1
• Fungsi hati (AST, ALT, bilirubin) karena ribociclib menyebabkan hepatotoksisitas pada 10.2% pasien (grade 3-4) 2
• Hitung darah lengkap karena neutropenia grade 3-4 terjadi pada 62% pasien 2

Pertimbangan Reduksi Dosis

Untuk pasien dengan fibrilasi atrium, pertimbangkan memulai dengan dosis yang lebih rendah:

• Dosis standar 600 mg dikaitkan dengan perpanjangan QTcF rata-rata 22.0 ms (90% CI: 20.6,23.4) pada steady-state 1
• Reduksi dosis ke 400 mg atau 200 mg tetap mempertahankan efikasi berdasarkan analisis exposure-response, dengan tidak ada hubungan yang jelas antara paparan ribociclib dan PFS atau OS 3
• Pasien yang mengalami reduksi dosis tetap mendapat manfaat dari pengobatan 3

Protokol Pemantauan Ketat

Jadwal pemantauan EKG yang ketat adalah wajib:

• Hari 1 siklus 1: EKG sebelum dosis pertama
• Hari ke-14 siklus 1: EKG untuk menilai QTc pada steady-state (dicapai setelah 8 hari) 1
• Awal setiap siklus berikutnya (siklus 2-6): EKG sebelum dosis
• Kapan saja ada gejala: palpitasi, sinkop, pusing, atau perburukan fibrilasi atrium 1

Jika QTc >480 ms atau peningkatan >60 ms dari baseline:

• Hentikan ribociclib segera
• Koreksi elektrolit
• Evaluasi ulang obat-obatan bersamaan
• Ulangi EKG dalam 1 minggu
• Jika QTc kembali ke ≤480 ms: lanjutkan dengan dosis yang dikurangi satu tingkat (600→400→200 mg) 1

Pemantauan Laboratorium Tambahan

• Hitung darah lengkap: Hari 1 dan 15 setiap siklus selama 2 siklus pertama, kemudian setiap awal siklus 2
• Fungsi hati: Hari 1 dan 15 setiap siklus selama 2 siklus pertama, kemudian setiap awal siklus 2
• Elektrolit: Setiap kunjungan, terutama jika pasien menggunakan diuretik untuk manajemen fibrilasi atrium 1

Manajemen Interaksi Obat

Hindari inhibitor CYP3A4 kuat (misalnya, ketoconazole, ritonavir) karena meningkatkan paparan ribociclib 3.2 kali lipat untuk AUC 1

Hindari inducer CYP3A4 kuat (misalnya, rifampisin) karena menurunkan paparan ribociclib hingga 89% 1

Evaluasi obat antiaritmia:

• Amiodarone: memperpanjang QT, hindari jika memungkinkan
• Beta-blocker atau calcium channel blocker: umumnya aman, tidak ada interaksi signifikan yang dilaporkan
• Antikoagulan: tidak ada interaksi yang dilaporkan, lanjutkan sesuai indikasi 4

Pertimbangan Risiko Tromboemboli

Meskipun fibrilasi atrium meningkatkan risiko tromboemboli, data real-world menunjukkan bahwa ribociclib tidak meningkatkan risiko kejadian tromboemboli secara signifikan (1.97% dalam studi 305 pasien) 4. Namun, kasus trombosis sinus vena serebral yang tidak biasa telah dilaporkan 4.

Efikasi yang Dipertahankan

Kombinasi ribociclib-letrozole tetap sangat efektif:

• Median PFS 25.3 bulan vs 16.0 bulan dengan letrozole saja (HR 0.56) 2
• Manfaat OS yang signifikan dengan HR 0.71-0.72 pada berbagai populasi 2
• Kualitas hidup dipertahankan dengan pengurangan nyeri yang bermakna secara klinis 2

Kapan Mempertimbangkan Alternatif CDK4/6 Inhibitor

Jika perpanjangan QTc menjadi masalah yang tidak dapat diatasi:

• Palbociclib tidak menyebabkan perpanjangan QTc yang signifikan dan memiliki efikasi serupa (median PFS 24.8 bulan) 2, 5
• Abemaciclib dapat digunakan secara kontinyu tanpa jeda pengobatan, dengan profil keamanan kardiak yang lebih baik 2, 6

Peringatan Khusus

• Jangan pernah menggunakan ribociclib dengan tamoxifen pada pasien dengan fibrilasi atrium - kombinasi ini menyebabkan perpanjangan QTcF rata-rata 34.7 ms, jauh lebih tinggi daripada dengan aromatase inhibitor 1
• Neutropenia grade 3-4 (62%) dapat dikelola dengan reduksi dosis tanpa mengorbankan efikasi 2, 3
• Hepatotoksisitas (10.2% grade 3-4) memerlukan pemantauan fungsi hati rutin 2