What are the recommendations and specific considerations for using levetiracetam (Keppra) in a patient with a history of seizures or epilepsy, including those with impaired renal function, psychiatric disorders, or depression?

Recomendaciones y Consideraciones Específicas del Levetiracetam

El levetiracetam es un antiepiléptico de segunda generación altamente efectivo con un perfil farmacológico favorable, pero requiere ajustes de dosis en insuficiencia renal y monitoreo estrecho de efectos conductuales y psiquiátricos, especialmente en pacientes con antecedentes de trastornos del estado de ánimo o enfermedad psiquiátrica preexistente.

Dosificación y Administración

Dosis Estándar para Estado Epiléptico

• La dosis de carga recomendada es 30 mg/kg IV administrada en 5 minutos como agente de segunda línea después de benzodiazepinas, con tasas de eficacia del 68-73% 1, 2
• Dosis alternativas estudiadas incluyen 1500-2500 mg IV en 5-15 minutos, con reducción del 89% en crisis y cesación completa del 78% en pacientes ancianos 2
• Dosis más bajas de 20 mg/kg muestran eficacia reducida (38-67%) y no se recomiendan como primera opción 2

Dosis de Mantenimiento

• Para estado epiléptico convulsivo: 30 mg/kg IV cada 12 horas O aumentar la dosis profiláctica en 10 mg/kg (a 20 mg/kg) IV cada 12 horas (máximo 1500 mg) 1
• Para estado epiléptico no convulsivo: 15 mg/kg (máximo 1500 mg) IV cada 12 horas 1
• La dosis oral inicial es 500 mg dos veces al día, con dosis máxima de 3000 mg/día alcanzada en cuatro semanas 3

Evidencia de Subdosificación en Pacientes Críticos

• Solo el 54% de pacientes críticos alcanzan niveles terapéuticos objetivo (12-46 μg/mL) con dosis convencionales 4
• Dosis altas (750-1000 mg dos veces al día, mediana 25 mg/kg/día) tienen más del doble de probabilidad de alcanzar niveles óptimos comparado con dosis bajas (500 mg dos veces al día, mediana 13 mg/kg/día) 4
• Las dosis altas reducen las probabilidades de crisis en 68% (OR ajustado 0.32; IC 95%, 0.13-0.82) comparado con regímenes de dosis bajas 4

Ajustes en Insuficiencia Renal

Consideraciones Farmacocinéticas Críticas

• El 66% de la dosis se excreta sin cambios por vía renal, haciendo que el ajuste de dosis sea absolutamente esencial en disfunción renal 5
• La depuración de levetiracetam está directamente correlacionada con la depuración de creatinina 5
• La vida media aumenta en ancianos (principalmente por deterioro de la depuración renal) y en pacientes con insuficiencia renal 5

Protocolo de Ajuste de Dosis

• Se debe reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa 5
• Se deben administrar dosis suplementarias después de diálisis 5
• En un estudio de 16 pacientes ancianos (61-88 años) con depuración de creatinina de 30-74 mL/min, la depuración corporal total disminuyó 38% y la vida media fue 2.5 horas más prolongada 5

Efectos Adversos Conductuales y Psiquiátricos

Prevalencia y Tipos de Efectos Adversos

• Los efectos adversos más graves son de naturaleza conductual y pueden ser más comunes en pacientes con antecedentes de problemas psiquiátricos y neuroconductuales 6
• En adultos, levetiracetam induce efectos secundarios psiquiátricos en 13.3%, con solo 0.7% presentando síntomas graves como depresión, agitación u hostilidad 7
• La prevalencia de desarrollo de psicosis se estima en aproximadamente 1.4% 7

Manifestaciones Específicas por Población

Pacientes Adultos con Crisis Parciales:

• 37.6% experimentaron síntomas conductuales (agitación, ansiedad, apatía, despersonalización, depresión, labilidad emocional, hostilidad, hipercinesia, nerviosismo, neurosis y trastorno de personalidad) comparado con 18.6% en placebo 5
• Hostilidad reportada en 11.9% versus 6.2% en placebo 5
• Depresión reportada en 3.0% versus 1.0% en placebo 5
• 1.7% de pacientes tratados discontinuaron el tratamiento debido a eventos conductuales 5

Pacientes Pediátricos:

• 37.6% experimentaron síntomas conductuales comparado con 18.6% en placebo 5
• Hostilidad en 11.9% versus 6.2% en placebo 5
• Nerviosismo en 9.9% versus 2.1% en placebo 5
• 10.9% experimentaron síntomas conductuales asociados con discontinuación o reducción de dosis 5

Pacientes con Crisis Mioclónicas:

• Trastornos conductuales no psicóticos (agresión e irritabilidad) en 5% versus 0% en placebo 5
• Trastornos del estado de ánimo no psicóticos (ánimo deprimido, depresión, cambios de humor) en 6.7% versus 3.3% en placebo 5
• 5.0% tuvieron reducción de dosis o discontinuaron el tratamiento debido a eventos conductuales o psiquiátricos 5

Pacientes con Crisis Tónico-Clónicas Generalizadas Primarias:

• Irritabilidad fue el evento adverso psiquiátrico más frecuente, ocurriendo en 6.3% versus 2.4% en placebo 5
• Trastornos conductuales no psicóticos en 11.4% versus 3.6% en placebo 5
• Trastornos del estado de ánimo no psicóticos en 12.7% versus 8.3% en placebo 5

Casos Específicos de Depresión en Ancianos

• En pacientes ancianos con insuficiencia renal, la depresión asociada a levetiracetam puede desarrollarse después de 5 semanas a 5 meses de tratamiento 8
• Los síntomas depresivos (ánimo deprimido, pérdida de peso, fatiga, anhedonia, hipersomnolencia, disminución del apetito) se resolvieron en 4-8 días después de la discontinuación 8
• Se requiere uso cauteloso y monitoreo adicional al prescribir levetiracetam a pacientes ancianos, especialmente aquellos con antecedentes de insuficiencia renal 8

Profilaxis de Crisis: Cuándo NO Usar

Recomendaciones de Guías

• La Academia Americana de Neurología recomienda que los anticonvulsivantes se administren solo a pacientes con riesgo de crisis, y el uso debe minimizarse a monoterapia en la dosis efectiva más baja 9
• Su metaanálisis concluyó que los anticonvulsivantes profilácticos no redujeron el riesgo de una primera crisis 9
• La Federación Europea de Sociedades Neurológicas recomendó que se omitan los anticonvulsivantes profilácticos en pacientes sin antecedentes de crisis 9

Contexto Clínico Específico

• Entre pacientes con metástasis cerebrales, 15-20% presentan crisis 9
• Para pacientes sin antecedentes de crisis que no se someten a cirugía, se puede omitir la medicación antiepiléptica 9
• Si se inician anticonvulsivantes en preparación para cirugía, se puede considerar fuertemente la discontinuación después del período perioperatorio 9

Ventajas Farmacológicas Únicas

Perfil Farmacocinético

• Biodisponibilidad oral del 100%, con absorción rápida y completa 5, 3
• Los comprimidos y la solución oral son bioequivalentes 5
• Unión a proteínas plasmáticas mínima (<10%), haciendo improbables las interacciones clínicamente significativas por competencia en sitios de unión 5
• Tiempo pico de concentración plasmática de aproximadamente 1 hora después de administración oral en ayunas 5
• Estado estable alcanzado en 2 días con dosificación dos veces al día 5

Metabolismo y Excreción

• No se metaboliza extensamente en humanos 5
• La vía metabólica principal es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida, produciendo el metabolito ácido carboxílico ucb L057 (24% de la dosis) y no depende de ninguna isoenzima del citocromo P450 hepático 5
• El metabolito principal es inactivo en modelos animales de crisis 5
• No hay interconversión enantiomérica de levetiracetam o su metabolito principal 5

Potencial Mínimo de Interacciones

• Es poco probable que levetiracetam produzca o esté sujeto a interacciones farmacocinéticas 5
• Ni levetiracetam ni su metabolito principal son inhibidores de, ni sustratos de alta afinidad para, isoformas del citocromo P450 hepático humano, epóxido hidrolasa o enzimas de glucuronidación UDP 5
• Levetiracetam no afecta la glucuronidación in vitro del ácido valproico 5

Poblaciones Especiales

Pacientes Pediátricos

• La depuración aparente ajustada por peso corporal de levetiracetam fue aproximadamente 40% mayor que en adultos 5
• El peso corporal se correlacionó significativamente con la depuración de levetiracetam en pacientes pediátricos; la depuración aumentó con el incremento del peso corporal 5
• Levetiracetam no tuvo efecto significativo en las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, ácido valproico, topiramato o lamotrigina 5
• Hubo aproximadamente un aumento del 22% en la depuración aparente de levetiracetam cuando se coadministró con un antiepiléptico inductor de enzimas (ej. carbamazepina) 5

Mujeres Embarazadas y en Lactancia

• Levetiracetam debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto 5
• Se recomienda a los médicos que recomienden a las pacientes embarazadas que toman levetiracetam inscribirse en el registro de embarazo de fármacos antiepilépticos de Norteamérica (NAAED) llamando al 1-888-233-2334 5
• Levetiracetam se excreta en la leche materna, y se debe tomar una decisión sobre discontinuar la lactancia o discontinuar el fármaco 5

Pacientes Geriátricos

• No se observaron diferencias generales en seguridad entre pacientes ≥65 años y pacientes más jóvenes 5
• Levetiracetam se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas puede ser mayor en pacientes con función renal deteriorada 5
• Debido a que los pacientes ancianos tienen mayor probabilidad de tener función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis, y puede ser útil monitorear la función renal 5

Monitoreo Clínico

Protocolo de Monitoreo Post-Infusión

• Los pacientes que reciben levetiracetam IV deben ser monitoreados durante al menos 2 horas después de la administración 2
• Signos vitales y evaluaciones neurológicas cada 15 minutos durante la infusión y durante 2 horas post-infusión 2
• Cada 30 minutos durante las horas 2-8 2
• Cada hora desde las 8-24 horas para vigilancia de efectos adversos tardíos como somnolencia y sedación 2

Evaluación de Niveles Séricos

• Obtener niveles séricos de levetiracetam es esencial para evaluar el cumplimiento y la dosificación adecuada en pacientes con crisis no controladas 1
• Niveles terapéuticos objetivo: 12-46 μg/mL 4
• Los niveles deben obtenerse en estado estable 5

Retiro del Medicamento

Protocolo de Discontinuación

• Los fármacos antiepilépticos, incluido levetiracetam, deben retirarse gradualmente para minimizar el potencial de aumento de la frecuencia de crisis 5
• No se debe usar flumazenil de rutina, ya que también revertirá los efectos anticonvulsivantes y puede precipitar recurrencia de crisis 1

Consideraciones en Uso No Epiléptico

• Existe evidencia preliminar sobre la eficacia de levetiracetam en el tratamiento de diferentes trastornos psiquiátricos, incluyendo ansiedad, pánico, estrés, trastornos del estado de ánimo y bipolar, autismo y síndrome de Tourette 6
• El uso de levetiracetam en condiciones no epilépticas no se recomienda hasta que haya más datos disponibles de ensayos más grandes 6
• La relación beneficio-riesgo en un paciente individual con una condición específica debe usarse para determinar su uso óptimo 6