Medicamente care Cauzează Necroză Tubulară Acută
Aminoglicozidele, cisplatinul, amfotericina B, agenții de contrast radiografic și bifosfonații (în special acidul zoledronic) sunt principalele medicamente care cauzează necroză tubulară acută (NTA), cu aminoglicozidele reprezentând aproximativ jumătate din toate cazurile de insuficiență renală acută indusă de medicamente. 1, 2
Antibiotice Aminoglicozide
Aminoglicozidele rămân cea mai frecventă cauză medicamentoasă de NTA:
- Aproximativ 50% din cazurile de insuficiență renală acută indusă de medicamente sunt legate de utilizarea aminoglicozidelor 2
- Mecanismul implică transportul apical prin endocitoză în celulele tubulare proximale, urmat de acumulare intracelulară și interferență cu respirația mitocondrială 3, 4
- Insuficiența renală se dezvoltă de obicei după 10 zile de la începerea tratamentului, manifestându-se ca insuficiență renală neoliguric 2
- Nefrotoxicitatea se manifestă prin necroză tubulară acută, cu creșterea BUN și creatininei, scăderea debitului urinar și pierderi urinare de sodiu, potasiu, bicarbonat, magneziu, fosfat și calciu 5
Factorii de risc pentru nefrotoxicitate cu aminoglicozide includ: 1, 5
- Acumularea tobramycinei (niveluri minime crescute peste 2 mcg/mL)
- Concentrații maxime excesive (peste 12 mcg/mL)
- Doză cumulativă totală
- Vârstă înaintată
- Depleție volemică
- Utilizarea concomitentă sau secvențială a altor medicamente nefrotoxice
- Pacienți cu diabet zaharat
Ghidurile KDIGO recomandă: 1
- Evitarea aminoglicozidelor pentru tratamentul infecțiilor, cu excepția cazului în care nu există alternative terapeutice mai puțin nefrotoxice (2A)
- Administrarea în doză unică zilnică la pacienții cu funcție renală normală, mai degrabă decât regimuri cu doze multiple zilnice (2B)
- Monitorizarea nivelurilor medicamentoase când tratamentul cu doze multiple zilnice este utilizat mai mult de 24 ore (1A)
Agenți Chimioterapeutici
Cisplatinul este un agent chimioterapeutic major care cauzează NTA: 1
- Mecanismul implică transportul prin transportori de anioni organici în suprafața bazolaterală a tubului proximal, ducând la acumulare intracelulară și leziune 3
- Produce leziune tubulară acută și necroză tubulară acută 1
- Manifestările clinice includ insuficiență renală acută, tubulopatie proximală, sindrom Fanconi, diabet insipid nefrogenic, pierderi de sodiu și magneziu 1
Alte agenți chimioterapeutici care cauzează NTA: 1
- Ifosfamida: agent alkilant cu mustard azotic care produce leziune tubulară acută și necroză tubulară acută
- Pemetrexed: agent antifolat care cauzează leziune tubulară acută și necroză tubulară acută
- Metotrexat: agent antifolat care produce nefropatie cristalinică și leziune tubulară acută 6
Bifosfonați
Acidul zoledronic este un bifosfonat puternic asociat cu NTA toxică: 1, 7
- Analog de pirofosfat asociat cu inhibarea puternică a FPPS 1
- Produce leziune tubulară acută și necroză tubulară acută 1
- Studiile clinico-patologice arată NTA toxică caracterizată prin degenerare celulară tubulară, pierderea marginii în perie și apoptoză 7
- Pacienții dezvoltă insuficiență renală cu creșterea creatininei serice de la un nivel mediu de bază de 1,4 mg/dL la 3,4 mg/dL 7
- Recuperarea parțială a funcției renale apare după întreruperea medicamentului 7
Pamidronatul produce, de asemenea, leziune tubulară acută, deși modelul său histopatologic diferă (glomeruloscleroză segmentară focală) 1
Amfotericina B
Amfotericina B convențională are un potențial nefrotoxic extrem de ridicat: 1, 2, 8, 4
- Aproximativ 80% din pacienții tratați cu amfotericină B dezvoltă insuficiență renală 2
- Procentul de nefrotoxicitate crește pe măsură ce doza cumulativă depășește 5g 2
- Mecanismul implică alterarea permeabilității membranei plasmatice prin încorporarea amfotericinei B în structura porilor membranei plasmatice 4
- Ghidurile KDIGO recomandă utilizarea agenților antifungici azolici și/sau echinocandinelor mai degrabă decât amfotericina B convențională, dacă se poate presupune eficacitate terapeutică egală (1A) 1
- Preparatele lipozomale au fost demonstrate a fi la fel de eficiente ca amfotericina B, dar cu potențial nefrotoxic mai mic 1
Agenți de Contrast Radiografic
Agenții de contrast radiografic cauzează NTA, în special la pacienții cu risc ridicat: 2, 8
- Nefrotoxicitatea este în mare măsură dependentă de funcția renală: de la 0,6% la pacienții cu funcție renală normală până la 100% la pacienții cu creatinină serică peste 400 μmol/L 2
- Diabetul zaharat nu adaugă semnificativ la riscul de nefrotoxicitate prin contrast radiografic 2
- Mecanismul implică vasoconstricție a arteriolei aferente, ducând la scăderea fluxului sanguin renal și a GFR 1
Alte Medicamente Nefrotoxice
Vancomicina poate cauza o formă potențial nouă de NTA: 3
- Nefropatie acută cu cilindri asociată cu vancomicina
- Mecanismul implică acumulare intracelulară și leziune
Inhibitori de kinază tirozinică/multikinază (sunitinib, sorafenib, pazopanib): 1
- Produc leziune tubulară acută prin inhibarea semnalizării kinazei tirozinei
- Manifestări clinice: insuficiență renală acută, proteinurie, hipertensiune
Inhibitori BRAF (vemurafenib și dabrafenib): 1
- Cauzează leziune tubulară acută
- Manifestări clinice: insuficiență renală acută, tulburări electrolitice
Inhibitori ALK (crizotinib): 1
- Produc leziune tubulară acută
- Manifestări clinice: insuficiență renală acută, tulburări electrolitice, microchisturi renale
Strategii de Prevenire și Management
Capcane comune de evitat: 1, 5
- Utilizarea medicamentelor nefrotoxice la pacienții cu depleție volemică sau hipotensivi
- Combinarea mai multor agenți nefrotoxici
- Neajustarea dozelor pe baza clearance-ului creatininei
- Nemonitorizarea nivelurilor medicamentoase și a funcției renale
- Menținerea unui flux urinar ridicat prin hidratare intravenoasă agresivă
- Alcalinizarea urinei la pH >7,0 pentru metotrexat, aciclovir și sulfonamide 6
- Monitorizarea concentrațiilor serice de tobramycină pentru a evita nivelurile maxime peste 12 mcg/mL și nivelurile minime peste 2 mcg/mL 5
- Monitorizarea funcției renale, electroliților serici și debitului urinar în timpul terapiei 5
- Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă apare insuficiență renală 5