Antipsicóticos que Não Dependem de CYP3A4 para Metabolização
Os antipsicóticos que não dependem primariamente de CYP3A4 incluem: ziprasidona (metabolizada principalmente por aldeído oxidase), clozapina (metabolizada principalmente por CYP1A2), risperidona (metabolizada principalmente por CYP2D6), olanzapina (metabolizada por glucuronidação direta e CYP1A2), paliperidona e amisulprida (metabolismo CYP mínimo). 1, 2, 3
Ziprasidona: Metabolismo Independente de CYP3A4
Aproximadamente dois terços da ziprasidona é metabolizada por uma combinação de redução química pela glutationa e redução enzimática pela aldeído oxidase, com menos de um terço da depuração metabólica mediada por oxidação catalisada pelo citocromo P450. 1
A aldeído oxidase, uma enzima citosólica contendo molibdênio, catalisa a via redutiva predominante da ziprasidona, enquanto CYP3A4 é responsável por apenas duas vias oxidativas alternativas. 3
Não existem inibidores ou indutores clinicamente relevantes conhecidos da aldeído oxidase, o que torna a ziprasidona particularmente vantajosa para pacientes geriátricos ou com histórico de interações medicamentosas. 1
Não há evidência de polimorfismo genético na aldeído oxidase, resultando em exposição unimodal à ziprasidona em humanos. 3
Clozapina: Via CYP1A2
A clozapina é metabolizada primariamente por CYP1A2, com contribuições adicionais de CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. 2, 4
A interação entre fluvoxamina (inibidor potente de CYP1A2) e clozapina é de particular significância clínica e deve ser evitada. 4
Risperidona: Via CYP2D6
A risperidona é metabolizada primariamente por CYP2D6 e, em menor extensão, por CYP3A4, produzindo o metabólito ativo 9-hidroxi-risperidona (paliperidona). 2, 4
O status de metabolizador CYP2D6 pode ajudar a prever interações, especialmente em pacientes geriátricos. 5
Olanzapina: Glucuronidação e CYP1A2
A olanzapina é metabolizada primariamente por glucuronidação direta e CYP1A2, com menor contribuição de CYP2D6 e CYP3A4. 2, 4
Para pacientes idosos com demência agitada e delírios, a olanzapina (5,0-7,5 mg/dia) é uma opção de segunda linha alta. 6
Paliperidona e Amisulprida: Metabolismo CYP Mínimo
O metabolismo catalisado por CYP da paliperidona e amisulprida é mínimo, tornando-as opções ideais para evitar interações medicamentosas. 2
A amisulprida é primariamente excretada na urina e sofre relativamente pouco metabolismo. 4
Considerações Especiais para Pacientes Geriátricos
Para pacientes com doença de Parkinson, a quetiapina é primeira linha, apesar de ser metabolizada por CYP3A4, devido ao seu perfil de efeitos colaterais favorável. 6
Em pacientes idosos com comprometimento cognitivo, constipação, diabetes ou xerostomia, a risperidona é preferida, com quetiapina como segunda linha alta. 6
Evite clozapina, ziprasidona e antipsicóticos convencionais (especialmente de baixa e média potência) em pacientes com prolongamento de QTc ou insuficiência cardíaca congestiva. 6
Armadilhas Comuns
Embora a ziprasidona tenha metabolismo independente de CYP3A4, inibidores potentes de CYP3A4 (como cetoconazol) aumentam a AUC da ziprasidona em 35-40% devido à inibição da via oxidativa menor. 1
A combinação de clozapina + carbamazepina é considerada contraindicada por mais de um quarto dos especialistas devido ao risco de agranulocitose. 6
Ao combinar antipsicóticos com antidepressivos, tenha cautela extra com inibidores potentes de CYP450 (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina) e com nefazodona, antidepressivos tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase. 6