Mononucleosis Infecciosa por Virus de Epstein-Barr en Pediatría
Definición
La mononucleosis infecciosa es un síndrome clínico caracterizado por la tríada de fiebre, faringitis tonsilar y linfadenopatía cervical posterior, causado principalmente por la infección primaria del virus de Epstein-Barr (VEB). 1, 2
- Se presenta con mayor frecuencia en adolescentes y adultos jóvenes de 15 a 24 años, aunque puede afectar a niños de todas las edades 1, 2
- La enfermedad típicamente se resuelve espontáneamente en semanas o meses sin secuelas 3
Etiología
- El VEB es un γ-herpesvirus que infecta al menos al 90% de la población mundial 4
- Aproximadamente el 10% de los casos de mononucleosis infecciosa no están asociados con VEB, siendo el citomegalovirus (CMV) la segunda causa más común 5
Epidemiología
- La seroprevalencia del VEB alcanza 40-90% en la adolescencia, dependiendo del nivel socioeconómico 6
- La incidencia máxima ocurre en adolescentes y adultos jóvenes de 15 a 24 años 1, 2
- Más del 90% de la población adulta normal tiene anticuerpos IgG contra antígenos VCA y EBNA del VEB 6
Factores de Riesgo
- Edad adolescente y adulto joven representa el grupo de mayor riesgo para manifestaciones clínicas sintomáticas 1, 2
- Los niños menores de 10 años tienen mayor probabilidad de resultados falsos negativos en pruebas de anticuerpos heterófilos 6
- Poblaciones inmunosuprimidas tienen mayor riesgo de enfermedad grave y morbilidad significativa, incluyendo trastornos linfoproliferativos post-trasplante 6, 2
- Los receptores seronegativos de trasplantes que reciben órganos de donantes seropositivos (D+/R-) tienen el mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos 6
Patogenia
- El VEB se transmite principalmente a través de la saliva mediante contacto oral íntimo entre adolescentes y adultos jóvenes 4, 1
- El mecanismo de transmisión en niños preadolescentes no está completamente establecido 4
- El potencial oncogénico del VEB se relaciona con su capacidad para transformar e inmortalizar linfocitos B, llevando a proliferación descontrolada de estas células transformadas, particularmente en individuos inmunodeficientes 6
Cuadro Clínico
Manifestaciones Cardinales
- Tríada clásica: fiebre, faringitis tonsilar y linfadenopatía cervical posterior 1, 2
- Fatiga profunda que tiende a resolverse dentro de tres meses 1
Manifestaciones Adicionales
- Edema periorbital y/o palpebral, típicamente bilateral, ocurre en un tercio de los pacientes 1
- Esplenomegalia en aproximadamente 50% de los casos 1
- Hepatomegalia en aproximadamente 10% de los casos 1
- Exantema cutáneo ampliamente disperso, eritematoso y maculopapular en 10-45% de los casos 1
Hallazgos de Laboratorio
- Leucocitosis con linfocitos constituyendo al menos 50% del recuento diferencial 1
- Linfocitos atípicos superiores al 10% del recuento total de linfocitos 6, 1
- Elevación de enzimas hepáticas aumenta la sospecha clínica de mononucleosis infecciosa 2
Diagnóstico
Pruebas Iniciales Costo-Efectivas
La evaluación inicial debe incluir hemograma completo con diferencial (buscando >40% linfocitos y >10% linfocitos atípicos) y prueba rápida de anticuerpos heterófilos. 2
Prueba de Anticuerpos Heterófilos (Monospot)
- Sensibilidad del 87% y especificidad del 91% 2
- Los anticuerpos heterófilos se vuelven detectables entre el sexto y décimo día después del inicio de los síntomas, aumentan durante la segunda o tercera semana y luego disminuyen gradualmente durante un año o más 6
- Resultados falsos negativos ocurren en aproximadamente 10% de los pacientes, especialmente en niños menores de 10 años 6
- Resultados falsos positivos pueden encontrarse en pacientes con leucemia, carcinoma pancreático, hepatitis viral, infección por CMV 6
Pruebas Serológicas Específicas para VEB
Cuando la prueba rápida de Monospot o heterófilos es negativa, se recomienda realizar pruebas de anticuerpos VEB para IgG e IgM contra antígeno de cápside viral (VCA) y antígeno nuclear de Epstein-Barr (EBNA). 6
Interpretación de Patrones Serológicos
- Infección primaria reciente: Presencia de VCA IgM (con o sin VCA IgG) en ausencia de anticuerpos EBNA 6, 7
- Infección pasada: Presencia de anticuerpos EBNA indica infección de más de 6 semanas y por lo tanto no implica al VEB como causa actual 6, 8
- Los anticuerpos EBNA se desarrollan uno a dos o más meses después de la infección primaria y son detectables de por vida 6
- Un nivel de VCA IgG >8.0 sin IgM acompañante indica infección pasada en lugar de infección aguda o reciente 7, 8
Evaluación Pretrasplante
- La serología VEB debe obtenerse antes del trasplante en todos los receptores y donantes 6
- Los niños menores de 1 año se presumen seronegativos, pero pueden tener resultados positivos debido a anticuerpos maternos 6
Criterios Diagnósticos
Mononucleosis Infecciosa Aguda Típica
- Cuadro clínico característico: fiebre, faringitis tonsilar, linfadenopatía cervical posterior 1, 2
- Linfocitosis >40% con linfocitos atípicos >10% 1, 2
- Prueba de anticuerpos heterófilos positiva 2
Confirmación en Casos con Monospot Negativo
- VCA IgM positivo con EBNA negativo 6, 7
- Elevación de enzimas hepáticas en contexto clínico apropiado 2
Diagnóstico Diferencial
Cuando los resultados de la prueba rápida de Monospot o heterófilos son negativos, se debe considerar enfermedad similar a mononucleosis causada por CMV, adenovirus, VIH, Toxoplasma gondii, entre otros. 6
Citomegalovirus (CMV)
- En individuos inmunocompetentes con sospecha de infección aguda por CMV, se recomienda como primera línea la prueba de anticuerpos específicos para CMV 6
- Los anticuerpos IgM falsos positivos para CMV pueden ocurrir en pacientes infectados con VEB 6
Otras Causas
Complicaciones
Complicaciones Agudas
- Ruptura esplénica espontánea ocurre en 0.1-0.5% de los pacientes y es potencialmente mortal 1
- Obstrucción de vía aérea superior 3
- Complicaciones neurológicas, hematológicas, hepáticas, respiratorias y psicológicas 3
- Anemia y trombocitopenia inmunomediadas 3
Infección Activa Crónica por VEB (CAEBV)
Un paciente con fiebre de alto grado persistente 10 días después del diagnóstico de VEB debe ser evaluado para infección activa crónica por VEB (CAEBV) o linfohístiocitosis hemofagocítica (HLH). 9
Características de CAEBV
- Síntomas persistentes o recurrentes similares a mononucleosis infecciosa que duran más allá del período típico de recuperación, incluyendo fiebre persistente o intermitente, linfadenopatía y/o hepatoesplenomegalia que dura semanas a meses 9
- Títulos altos de anticuerpos IgG contra VCA del VEB (≥1:640) y EA (≥1:160) son característicos, aunque estos umbrales varían según el laboratorio 9
- Los pacientes con CAEBV a menudo tienen anticuerpos IgA contra VCA y/o EA, lo cual es inusual en infección pasada típica 9
- PCR cuantitativo de VEB con cargas virales >10^2.5 copias/μg de ADN en células mononucleares de sangre periférica sugiere CAEBV 9
Pronóstico de CAEBV
- Los pacientes con CAEBV pueden progresar a linfomas malignos de células T o NK, haciendo crítico el reconocimiento temprano 9
- Algunos pacientes desarrollan linfoproliferación oligoclonal o monoclonal, resultando eventualmente en linfomas malignos de células T o NK 9
- Los pacientes a menudo tienen mal pronóstico y pueden requerir terapia inmunomoduladora agresiva 9
Linfohístiocitosis Hemofagocítica (HLH)
- Síndrome hiperinflamatorio desencadenado por VEB con fiebre persistente, citopenias y niveles extremadamente elevados de ferritina (>1000 ng/mL) 9
- El análisis de citoquinas mostrando citoquinas inflamatorias elevadas puede indicar HLH o CAEBV 9
- Puede ser necesario examen de médula ósea si se sospecha HLH, para buscar hemofagocitosis 9
- El reconocimiento y tratamiento rápido con terapia inmunosupresora, potencialmente incluyendo corticosteroides, es necesario 9
Trastornos Linfoproliferativos Post-Trasplante (PTLD)
- El estándar de oro para diagnosticar PTLD es el examen histopatológico 6
- Las muestras de tejido deben ser interpretadas por un hematopatólogo familiarizado con las características histopatológicas de PTLD, usando un sistema de clasificación estandarizado 6
- Los tejidos de PTLD deben examinarse para la presencia de VEB mediante hibridación in situ 6
- Los aumentos en la carga viral de VEB detectados por NAAT en sangre periférica pueden estar presentes antes del desarrollo de enfermedad linfoproliferativa asociada a VEB 6
Consecuencias a Largo Plazo
- La mononucleosis infecciosa es un factor de riesgo para síndrome de fatiga crónica 1
- La infección por VEB se ha vinculado a nueve tipos de cáncer, incluyendo linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin y carcinoma nasofaríngeo 2
- Asociación con algunas enfermedades autoinmunes 2
Tratamiento y Manejo
Manejo Sintomático
El tratamiento de la mononucleosis infecciosa es de soporte; no se recomienda el uso rutinario de antivirales y corticosteroides. 2
- Reducción de actividad y reposo en cama según tolerancia 1
- Hay poco beneficio del tratamiento antiviral en mononucleosis infecciosa no complicada o complicada 3
Restricción de Actividad Física
Las guías actuales recomiendan que los pacientes con mononucleosis infecciosa no participen en actividad atlética durante tres semanas desde el inicio de los síntomas. 2
- Los pacientes deben evitar deportes de contacto o ejercicio extenuante durante 8 semanas o mientras la esplenomegalia aún esté presente 1
- Se debe usar toma de decisiones compartida para determinar el momento del retorno a la actividad 2
Uso de Corticosteroides
- Los corticosteroides pueden tener un papel en acelerar la resolución de algunas complicaciones, especialmente obstrucción de vía aérea superior y posiblemente anemia y trombocitopenia inmunomediadas, pero deben usarse juiciosamente 3
Manejo de Complicaciones Graves
Para CAEBV
- Los pacientes a menudo requieren terapia inmunomoduladora agresiva 9
- En casos graves de enfermedad autoinmune desencadenada por VEB con síntomas refractarios, pueden considerarse enfoques más agresivos incluyendo rituximab o incluso trasplante de células madre 9
Para HLH
- Tratamiento rápido con terapia inmunosupresora, potencialmente incluyendo corticosteroides 9
Monitoreo en Pacientes Inmunosuprimidos
- En receptores de trasplantes, se recomienda monitoreo regular con ensayos de carga viral cuantitativa durante el primer año post-trasplante 6
- Los aumentos en la carga viral de VEB típicamente disminuyen con terapia efectiva 6
Prevención
La forma más efectiva de prevenir la infección por VEB y la mononucleosis infecciosa es el desarrollo de una vacuna efectiva, segura y asequible que pueda conferir inmunidad de por vida. 1
- Evitar la exposición al VEB es casi imposible dado su modo de transmisión 1
- Educación sobre evitar compartir saliva durante períodos de enfermedad aguda 1
Recomendaciones Clave para la Práctica Clínica
Evaluación Diagnóstica
- Iniciar con hemograma completo con diferencial y prueba rápida de anticuerpos heterófilos en pacientes con sospecha clínica 2
- Si la prueba de heterófilos es negativa pero la sospecha clínica es alta (especialmente con enzimas hepáticas elevadas), realizar serología específica de VEB (VCA IgM, VCA IgG, EBNA) 6, 2
- En niños menores de 10 años, considerar directamente serología específica de VEB debido a la alta tasa de falsos negativos en pruebas de heterófilos 6
Señales de Alarma
- La fiebre persistente más allá de 10 días después del diagnóstico de VEB no es típica de infección primaria no complicada y justifica investigación adicional 9
- La combinación de fiebre persistente, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia es particularmente preocupante para CAEBV 9
- Asumir que todas las infecciones por VEB son autolimitadas puede ser un error, ya que los síntomas persistentes requieren evaluación exhaustiva 9
- Pasar por alto HLH puede ser potencialmente mortal, requiriendo diagnóstico y tratamiento rápido 9
Seguimiento
- La mayoría de los pacientes tienen una recuperación sin complicaciones 1
- El diagnóstico rápido es esencial para evitar investigaciones y tratamientos innecesarios y minimizar complicaciones 1
- En pacientes inmunosuprimidos, mantener vigilancia estrecha para desarrollo de trastornos linfoproliferativos 6