What is the pathophysiology of Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and its relationship with type 3 hypersensitivity reactions?

Patofisiologi Lupus Eritematosus Sistemik dan Hubungannya dengan Reaksi Hipersensitivitas Tipe 3

Lupus eritematosus sistemik (LES) adalah penyakit autoimun prototipe dari reaksi hipersensitivitas tipe III, di mana deposisi kompleks imun (autoantibodi yang berikatan dengan antigen nukleus) mengaktivasi sistem komplemen, merekrut sel-sel inflamasi, dan menyebabkan kerusakan jaringan multipel organ. 1, 2, 3

Mekanisme Patofisiologi Dasar

Kegagalan Toleransi Imunologis

• LES dimulai dengan kegagalan fundamental dalam toleransi imunologis, yang menyebabkan produksi autoantibodi terhadap komponen nukleus 4, 2
• Autoantibodi, terutama ketika membentuk kompleks imun, bersifat patogenik dan ditemukan pada hampir semua pasien LES 4, 1
• Faktor genetik (termasuk polimorfisme gen MHC) dan pemicu lingkungan (terutama infeksi virus) berinteraksi untuk memicu onset penyakit 1, 2

Peran Sistem Imun Bawaan (Innate Immunity)

• Aktivasi abnormal sistem imun bawaan merupakan sentral dalam patofisiologi LES 5
• Sel dendritik plasmacytoid (pDC) dan sekresi interferon tipe I yang tidak terkendali merupakan fitur kunci penyakit 6, 5
• Neutrophil extracellular traps (NETs), basofil, dan monosit/makrofag dengan inflammasome berperan dalam memperpetuat dan mengamplifikasi penyakit sistemik 6

Pembentukan dan Deposisi Kompleks Imun

• Autoantibodi (terutama anti-dsDNA dan anti-Sm) berikatan dengan antigen nukleus membentuk kompleks imun yang bersirkulasi 7, 6
• Deposisi kompleks antigen-antibodi di jaringan mengaktivasi sistem komplemen, merekrut sel inflamasi, dan menyebabkan kerusakan jaringan—ini adalah mekanisme klasik hipersensitivitas tipe III 1, 3
• Debris apoptotik (termasuk kromatin) yang tidak dibersihkan dengan baik dapat mengaktivasi sistem imun bawaan dan adaptif 3

Hubungan Spesifik dengan Hipersensitivitas Tipe 3

Karakteristik Reaksi Hipersensitivitas Tipe III pada LES

• LES adalah contoh prototipe dari reaksi hipersensitivitas tipe III 3
• Deposisi lokal antibodi anti-nukleus dalam kompleks dengan kromatin yang dilepaskan menginduksi kondisi inflamasi serius melalui aktivasi sistem komplemen 3
• Kompleks imun yang bersirkulasi dapat terdeposit di berbagai organ, menyebabkan kerusakan jaringan dan manifestasi klinis 6

Manifestasi Organ Spesifik

• Nefritis lupus merupakan manifestasi klasik dari deposisi kompleks imun, dikaitkan dengan antibodi anti-dsDNA dan anti-C1q 4, 1, 2
• Glomerulonefritis yang dimediasi kompleks imun terjadi akibat deposisi kompleks antigen-antibodi, sering dalam konteks aktivasi komplemen yang aberan 1
• Manifestasi lain termasuk: kardiovaskular, dermatologis, gastrointestinal, imuno-hematologis, muskuloskeletal, neuropsikiatrik, dan pulmonal 2

Faktor yang Mempengaruhi Patogenisitas

Faktor Genetik dan Lingkungan

• Polimorfisme gen MHC dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap perkembangan reaksi autoimun 1
• Infeksi virus dapat memicu atau memperburuk lupus melalui reaktivasi virus keluarga herpes dan aktivasi limfosit 1
• Predisposisi genetik memainkan peran penting dalam perkembangan autoimunitas 1

Peran Autoantibodi Spesifik

• Anti-dsDNA dan anti-Sm sangat spesifik untuk LES dan berpartisipasi dalam pembentukan kompleks imun serta kerusakan inflamasi pada organ target seperti ginjal, kulit, dan sistem saraf pusat 7
• Antibodi anti-C1q dikaitkan dengan nefritis lupus 4
• Antibodi antifosfolipid ditemukan pada 30-40% pasien SLE 8

Konsekuensi Klinis dari Deposisi Kompleks Imun

Komplikasi Sistemik

• Infeksi merupakan 25-50% dari mortalitas keseluruhan, dengan lebih dari 20% hospitalisasi disebabkan oleh infeksi 4, 1, 2
• Risiko infeksi meningkat karena penyakit itu sendiri (respons imun aberan, disregulasi komplemen) dan terapi imunosupresan 4
• Anemia sering diamati pada pasien LES, terutama pada stadium lanjut, kemungkinan karena defisiensi besi atau anemia hemolitik autoimun (AIHA) yang dihasilkan dari peningkatan eryptosis 4

Manifestasi Hematologis

• Pasien SLE memiliki kadar hematokrit lebih rendah dibandingkan individu sehat dan menunjukkan persentase eritrosit yang mengekspos fosfatidilserin lebih tinggi, peningkatan kadar Ca²⁺ sitosol, kelimpahan ROS, dan penyusutan eritrosit yang signifikan 4
• Antibodi seperti anti-Sm dan anti-RNP dikaitkan dengan berbagai gangguan hematologis, termasuk anemia hemolitik 4

Peringatan Klinis Penting

• Sebelum mendiagnosis glomerulonefritis yang dimediasi kompleks imun sebagai idiopatik, semua kemungkinan diagnostik lain harus disingkirkan, termasuk penyebab infeksius (hepatitis B, hepatitis C, endokarditis, malaria) dan penyebab autoimun lainnya 1
• C3 glomerulopathy dapat menyerupai glomerulonefritis yang dimediasi kompleks imun, terutama jika dipicu oleh infeksi; oleh karena itu, proses yang dimediasi komplemen harus disingkirkan 1
• Infeksi bersamaan atau sebelumnya harus disingkirkan sebelum mengatribusikan diagnosis C3 glomerulopathy 1
• Mungkin diperlukan digestasi proteolitik pada jaringan biopsi yang tertanam parafin untuk mendeteksi imunoglobulin monoklonal yang mungkin terselubung selama investigasi imunofluoresensi rutin 1