What approach should be taken for genetic testing in a patient with a potential genetic condition?

Approche du Test Génétique pour un Patient

L'approche optimale consiste à d'abord établir un diagnostic clinique précis, puis effectuer un test génétique ciblé basé sur le phénotype du patient, plutôt que d'utiliser des panels larges ou le séquençage génomique complet chez des patients asymptomatiques. 1

Algorithme de Décision pour le Test Génétique

Étape 1: Évaluation Clinique Initiale

• Obtenir une histoire familiale détaillée sur trois générations avec analyse du pedigree pour identifier les patterns d'hérédité et les membres de la famille affectés 1
• Effectuer un examen physique complet pour identifier des caractéristiques dysmorphiques, des anomalies organiques, ou des signes syndromiques qui orienteraient vers un diagnostic spécifique 1
• Documenter précisément le phénotype clinique incluant l'âge d'apparition des symptômes, la progression de la maladie, et les manifestations extra-rénales ou systémiques 1

Étape 2: Stratégie de Test Recommandée

Approche en cascade (fortement recommandée):

• Tester d'abord le membre de la famille affecté avec un panel génétique limité au phénotype spécifique de la maladie pour établir la base génétique familiale 1
• Une fois la variante causale identifiée chez la personne affectée, effectuer un test ciblé (cascade testing) chez le patient asymptomatique pour rechercher spécifiquement cette variante familiale 1
• Cette approche réduit considérablement le risque de variants de signification incertaine (VUS) et de faux positifs 1

Éviter le test direct du patient asymptomatique:

• Ne pas utiliser de panels génétiques larges, séquençage d'exome ou génome complet chez des patients asymptomatiques sans avoir d'abord identifié la variante causale dans la famille 1
• Les variants pathogènes prédits dans des gènes comme COL4A3/COL4A4 sont étonnamment fréquents (jusqu'à 1 sur 63 personnes d'ascendance latino) mais la plupart des porteurs n'ont pas de maladie, illustrant les défis du dépistage asymptomatique 1

Étape 3: Sélection du Test Approprié

Si le membre affecté est disponible pour le test:

• Utiliser un panel génétique phénotype-spécifique plutôt qu'un panel rénal complet pour limiter les variants non pertinents 1
• Par exemple: panel PKD pour maladie polykystique, panel Alport pour hématurie familiale, test GLA pour maladie de Fabry 1
• Cette approche identifie jusqu'à 93% des cas d'ADPKD par séquençage de nouvelle génération 1

Si le membre affecté n'est pas disponible:

• Le séquençage d'exome/génome peut être considéré uniquement dans cette situation exceptionnelle 1
• Consulter impérativement un généticien clinique pour l'interprétation des résultats 1

Étape 4: Counseling Pré et Post-Test (Obligatoire)

Counseling pré-test:

• Informer le patient des bénéfices, risques et limitations du test génétique avant de procéder 1
• Expliquer les résultats possibles: variant pathogène/probablement pathogène (P/LP), variant de signification incertaine (VUS), ou test négatif 1
• Discuter des implications pour la gestion clinique, les décisions reproductives, et le dépistage familial 1
• Informer sur les protections légales: le Genetic Information Nondiscrimination Act protège contre la discrimination en assurance santé et emploi, mais pas pour l'assurance vie ou invalidité 1

Counseling post-test:

• Un conseiller génétique qualifié doit interpréter les résultats, particulièrement en cas de VUS qui sont fréquents avec les tests larges 1
• Expliquer les implications pronostiques, thérapeutiques et familiales d'un résultat positif 1

Pièges Courants à Éviter

• Ne jamais effectuer de dépistage génétique opportuniste avec des panels larges chez des patients asymptomatiques sans indication clinique précise, car cela représente une forme de dépistage sans preuve d'utilité clinique 1
• Éviter les tests génétiques sans counseling approprié car les patients peuvent être confrontés à des variants de signification incertaine sans support pour comprendre les implications 1
• Ne pas présumer qu'un test négatif exclut définitivement une maladie génétique: environ 7% des patients avec ADPKD clinique ont des tests génétiques négatifs 1
• Dans les populations minoritaires, la fréquence allélique de nombreux variants peut être inconnue, augmentant le risque de mauvaise interprétation des variants comme probablement pathogènes 1
• Ne pas ignorer le biais d'ascertainment: les mutations identifiées comme pathogènes proviennent principalement de patients symptomatiques, créant une incertitude sur la pénétrance réelle chez les personnes asymptomatiques 1

Indications Spécifiques pour le Test Génétique

Tester uniquement si:

• Histoire familiale de maladie génétique connue chez au moins un parent au premier degré 1
• Histoire familiale de maladie rénale suspectée génétique (apparition précoce, caractéristiques extra-rénales, multiples membres affectés) chez au premier degré 1
• Histoire familiale de maladie rénale d'étiologie inconnue chez au moins un parent au premier degré ou plusieurs parents au deuxième degré 1
• Histoire familiale de maladie génétique liée à l'X chez au moins un parent masculin au deuxième degré 1

Ne pas tester si:

• Le parent affecté a une maladie rénale non génétique documentée (néphrotoxicité au lithium, néphropathie obstructive) malgré une "histoire familiale positive" 1