¿En qué consiste ADAMTS13 en hematología?
ADAMTS13 es una metaloproteasa plasmática que regula el tamaño del factor von Willebrand (FvW) mediante el corte de sus multímeros de alto peso molecular, previniendo la formación de trombos plaquetarios en la microcirculación. 1, 2, 3
Función Biológica y Mecanismo de Acción
ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteasa con motivos de trombospondina tipo 1, miembro 13) es una proteasa de zinc de 190 kDa codificada por un gen localizado en el cromosoma 9q34 4
La enzima corta específicamente el enlace peptídico Tyr1605-Met1606 en el dominio A2 del FvW, reduciendo el tamaño de los multímeros ultra-largos de FvW que circulan en el plasma 5, 4
Este corte proteolítico es esencial para prevenir la formación de agregados plaquetarios espontáneos en la microcirculación bajo condiciones de alto estrés de cizallamiento 3, 6
ADAMTS13 se sintetiza principalmente en las células estrelladas hepáticas, aunque también se produce en células endoteliales vasculares 5
Estructura Molecular
ADAMTS13 consta de múltiples dominios funcionales: 5, 4
- Un propéptido corto
- Un dominio metaloproteasa tipo reprolisina
- Un dominio tipo desintegrina
- Una repetición de trombospondina tipo 1 (TSP1)
- Un dominio rico en cisteína
- Un dominio espaciador
- Siete repeticiones adicionales de TSP1 en el extremo carboxilo terminal
- Dos dominios CUB (Complement c1r/c1s, sea Urchin epidermal growth factor, y Bone morphogenetic protein)
Regulación Conformacional
ADAMTS13 circula en una conformación "cerrada" e inactiva, mantenida por una interacción entre los dominios CUB y el dominio espaciador 7
La enzima se activa conformacionalmente "bajo demanda" mediante la interacción de sus dominios CUB del extremo C-terminal con el FvW, adoptando una conformación "abierta" y activa 7, 6
El corte del FvW requiere que este último se despliegue bajo estrés de cizallamiento, exponiendo el sitio de corte en el dominio A2 3, 6
Importancia Clínica en Hematología
Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT)
La deficiencia severa de actividad de ADAMTS13 (<10%) es diagnóstica de PTT, una microangiopatía trombótica potencialmente mortal: 1, 2, 8
La PTT puede ser adquirida (autoinmune) cuando autoanticuerpos anti-ADAMTS13 inhiben su actividad o promueven su aclaramiento, o congénita cuando hay mutaciones en el gen ADAMTS13 8, 6
En ausencia de ADAMTS13 funcional, los multímeros ultra-largos de FvW no se procesan adecuadamente, resultando en adhesión plaquetaria espontánea y trombosis microvascular severa 6, 3
El tratamiento de la PTT incluye plasmaféresis, glucocorticoides, rituximab y/o caplacizumab (inhibidor del FvW) 1, 9
Diagnóstico Diferencial en Microangiopatías Trombóticas
La medición de actividad de ADAMTS13 es crucial para diferenciar PTT de otras microangiopatías trombóticas: 1, 2, 8
- Actividad de ADAMTS13 <10% confirma PTT 1, 2
- Actividad de ADAMTS13 >10% indica causas alternativas de microangiopatía trombótica, incluyendo síndrome antifosfolípido, microangiopatía trombótica mediada por complemento, o microangiopatía trombótica inducida por fármacos 1, 2
- En pacientes con lupus eritematoso sistémico y microangiopatía trombótica, la medición de ADAMTS13 ayuda a distinguir entre PTT asociada a lupus, nefropatía por síndrome antifosfolípido, y microangiopatía trombótica mediada por complemento 1
Alteraciones en Otras Condiciones Hematológicas
Los niveles de ADAMTS13 pueden estar alterados en múltiples condiciones clínicas: 1
- En cirrosis hepática, los niveles disminuidos de ADAMTS13 contribuyen a un estado protrombótico, aunque paradójicamente estos pacientes también tienen riesgo de sangrado 1
- Durante el soporte con ECMO (oxigenación por membrana extracorpórea), el estrés de cizallamiento excesivo causa degradación del FvW por ADAMTS13, resultando en síndrome de von Willebrand adquirido 1
- En sepsis, puede haber reducción moderada de ADAMTS13 (20-70%), pero esto no indica PTT y no requiere plasmaféresis 10
Trombosis Venosa Cerebral y Factores de Riesgo
Niveles bajos de ADAMTS13 (≤percentil 10) en usuarias de anticonceptivos orales aumentan el riesgo de trombosis venosa cerebral (OR 5.1, IC 95% 2.4-11.2) 1
Utilidad Diagnóstica de las Pruebas de ADAMTS13
Las pruebas de ADAMTS13 incluyen: 2, 8, 3
- Medición de actividad de ADAMTS13 (el umbral diagnóstico para PTT es <10%) 2
- Detección de anticuerpos anti-ADAMTS13 (su presencia sugiere PTT inmunomediada; su ausencia con actividad baja sugiere PTT congénita) 8
- El puntaje PLASMIC puede ayudar a estratificar el riesgo de PTT mientras se esperan los resultados de ADAMTS13, con un puntaje intermedio-alto (>5 puntos) sugiriendo alta probabilidad de PTT 1, 8
Consideraciones Terapéuticas Específicas
En adultos con sospecha clínica alta de PTT, no se debe esperar los resultados de ADAMTS13 para iniciar plasmaféresis, ya que la mortalidad es tiempo-dependiente 8, 10
En niños, la PTT es menos común y la plasmaféresis se asocia con morbilidad considerable, por lo que es aceptable diferir la plasmaféresis 24-48 horas hasta confirmar el diagnóstico con ADAMTS13 1, 8
Caplacizumab, un inhibidor del FvW, está aprobado para PTT adquirida y se administra como bolo intravenoso de 11 mg antes de la primera plasmaféresis, seguido de 11 mg subcutáneos diarios durante el período de plasmaféresis y 30 días adicionales 9