How is hypercalcemia classified and managed?

Clasificación y Manejo de la Hipercalcemia

Clasificación de la Hipercalcemia

La hipercalcemia se clasifica según su severidad en leve (>10.5 a <12 mg/dL), moderada (12-14 mg/dL) y severa (>14 mg/dL), siendo el hiperparatiroidismo primario y las neoplasias malignas responsables del 90% de los casos. 1, 2

Clasificación por Severidad

• Hipercalcemia leve: Calcio total >10.5 a <12 mg/dL o calcio ionizado 5.6-8.0 mg/dL (1.4-2 mmol/L), generalmente asintomática pero puede presentar fatiga y constipación en aproximadamente 20% de los pacientes 2

• Hipercalcemia moderada: Calcio total 12-14 mg/dL, asociada con poliuria, polidipsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y mialgias 1, 3

• Hipercalcemia severa: Calcio total ≥14 mg/dL o calcio ionizado ≥10 mg/dL (≥2.5 mmol/L), presenta cambios en el estado mental, bradicardia, hipotensión, deshidratación severa e insuficiencia renal aguda 1, 2

Clasificación por Etiología

Causas PTH-dependientes (PTH elevada o inapropiadamente normal):

• Hiperparatiroidismo primario: caracterizado por PTH elevada o inapropiadamente normal con hipercalcemia 1, 3
• Hiperparatiroidismo terciario: hipercalcemia persistente a pesar de terapia médica optimizada en enfermedad renal crónica 4

Causas PTH-independientes (PTH suprimida <20 pg/mL):

• Hipercalcemia humoral de malignidad: mediada por proteína relacionada con PTH (PTHrP), frecuente en carcinomas de células escamosas y carcinoma de células renales 1, 3
• Enfermedades granulomatosas: como sarcoidosis, causan hipercalcemia por producción aumentada de 1,25-dihidroxivitamina D 1
• Intoxicación por vitamina D: por suplementación excesiva, aumenta la absorción intestinal de calcio 1, 4
• Medicamentos: suplementos de calcio y vitamina D, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica 1

Evaluación Diagnóstica Inicial

El primer paso diagnóstico es medir PTH intacta, que distingue las causas PTH-dependientes de las PTH-independientes. 4, 2

Panel de Laboratorio Esencial

• Calcio total y albúmina sérica (calcular calcio corregido: Calcio corregido = Calcio total + 0.8 × [4.0 - Albúmina]) 4, 3
• Calcio ionizado (rango normal: 4.65-5.28 mg/dL) para evaluación definitiva 3
• PTH intacta: PTH elevada o normal indica hiperparatiroidismo primario; PTH suprimida (<20 pg/mL) indica otra causa 4, 2
• Creatinina sérica y BUN para evaluar función renal 1, 4
• Fósforo sérico (típicamente bajo-normal en hiperparatiroidismo primario) 3
• Magnesio 4

Estudios Adicionales Según PTH

Si PTH está suprimida:

• PTHrP (elevada en hipercalcemia de malignidad) 1, 4
• 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D (la relación entre ambas proporciona información diagnóstica crítica) 1, 3
• Marcadores de malignidad si PTH está suprimida 1

Si PTH está elevada o inapropiadamente normal:

• 25-hidroxivitamina D para excluir deficiencia de vitamina D como causa secundaria de PTH elevada 3
• Calcio urinario de 24 horas o relación calcio/creatinina en orina para evaluar excreción urinaria 3
• Ultrasonido renal para evaluar nefrocalcinosis o cálculos renales 3

Manejo de la Hipercalcemia

Hipercalcemia Leve Asintomática (Calcio <12 mg/dL)

Para hipercalcemia leve asintomática, asegurar hidratación oral adecuada y descontinuar cualquier suplemento de calcio, vitamina D o diuréticos tiazídicos. 3

• Suspender medicamentos causales: suplementos de calcio y vitamina D, diuréticos tiazídicos 4, 3
• Mantener ingesta normal de calcio (1000-1200 mg/día), evitando dietas muy altas o muy bajas en calcio 3
• Ingesta total de calcio elemental no debe exceder 2000 mg/día 3

Indicaciones para paratiroidectomía en hiperparatiroidismo primario:

• Calcio corregido >0.25 mmol/L (aproximadamente 1 mg/dL) por encima del límite superior normal 1, 3
• Edad <50 años 1
• Función renal deteriorada (TFG <60 mL/min/1.73 m²) 3
• Osteoporosis 1
• Historia de nefrolitiasis o nefrocalcinosis 3

Hipercalcemia Moderada a Severa (Calcio ≥12 mg/dL)

El tratamiento inicial de hipercalcemia moderada a severa consiste en hidratación agresiva con solución salina normal IV seguida de bisfosfonatos intravenosos, siendo el ácido zoledrónico el agente preferido. 4, 2

Paso 1: Hidratación Agresiva

• Administrar solución salina normal IV agresivamente para corregir hipovolemia y promover calciuresis, con objetivo de diuresis de 100-150 mL/hora 4, 3
• Cristaloides balanceados son preferibles a solución salina 0.9% cuando sea posible, ya que la solución salina puede causar acidosis metabólica hiperclorémica, especialmente con grandes volúmenes 4
• Mantener diuresis >2.5 L/día en adultos mientras se espera que los bisfosfonatos hagan efecto 4
• Monitorear estado de volumen cuidadosamente para evitar hipervolemia, especialmente dado el potencial deterioro renal por hipercalcemia 4

Diuréticos de asa:

• Usar furosemida solo después de repleción completa de volumen y únicamente en pacientes con insuficiencia renal o cardíaca para prevenir sobrecarga de líquidos 4, 3
• Evitar diuréticos de asa antes de la repleción completa de volumen 4

Paso 2: Terapia con Bisfosfonatos (Tratamiento Definitivo)

Ácido zoledrónico 4 mg IV infundido en no menos de 15 minutos es el bisfosfonato preferido para hipercalcemia moderada a severa debido a su eficacia superior comparado con pamidronato. 4, 2

• Normaliza el calcio en 50% de los pacientes para el día 4 4
• Ajustar dosis si aclaramiento de creatinina <60 mL/min 4
• Monitorear creatinina sérica antes de cada dosis y suspender tratamiento si ocurre deterioro renal 4

Pamidronato como alternativa:

• Pamidronato IV puede usarse si ácido zoledrónico no está disponible 4
• Dosis: 30 mg, 60 mg o 90 mg como infusión IV única de 4 horas 5
• 40%, 61% y 100% de pacientes que recibieron 30 mg, 60 mg y 90 mg respectivamente tuvieron niveles normales de calcio corregido para el día 7 5

Precauciones con bisfosfonatos:

• Corregir hipocalcemia antes de iniciar terapia con bisfosfonatos 4
• Administrar suplemento oral de calcio 500 mg más vitamina D 400 UI diariamente durante tratamiento con bisfosfonatos 4
• Monitorear calcio sérico estrechamente, especialmente con denosumab que conlleva mayor riesgo de hipocalcemia 4
• En pacientes con enfermedad renal, monitoreo cuidadoso de función renal es necesario al usar bisfosfonatos 1

Paso 3: Terapias Adyuvantes

Calcitonina (para control rápido a corto plazo):

• Calcitonina-salmón 100 UI subcutánea o intramuscular cada 12 horas proporciona inicio de acción rápido en horas pero tiene eficacia limitada 4, 2
• Usar como puente hasta que los bisfosfonatos hagan efecto 4
• Efecto dura solo 1-4 horas con hipercalcemia de rebote 4

Corticosteroides (para causas específicas):

• Prednisona 1 mg/kg/día oral o metilprednisolona IV equivalente para hipercalcemia causada por absorción intestinal excesiva de calcio: intoxicación por vitamina D, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis), algunos linfomas y mieloma múltiple 4, 3
• Permitir 3-6 meses para demostrar respuesta antes de considerar escalamiento 4
• Reducir gradualmente durante 2-4 meses para tratamiento específico de sarcoidosis, dependiendo de la respuesta 4
• Profilaxis para neumonía por Pneumocystis para pacientes que reciben ≥20 mg equivalente de metilprednisolona por ≥4 semanas 4
• Profilaxis gastrointestinal con inhibidor de bomba de protones para todos los pacientes con corticosteroides 4

Paso 4: Terapias para Casos Refractarios

Denosumab:

• Denosumab 120 mg subcutáneo para hipercalcemia refractaria a bisfosfonatos, reduce el calcio en 64% de pacientes en 10 días 4

Diálisis:

• Hemodiálisis con solución libre de calcio o baja en calcio (1.25-1.50 mmol/L) está reservada para hipercalcemia severa complicada con insuficiencia renal u oliguria 4, 3
• La hemodiálisis remueve efectivamente calcio a través de terapia difusiva 4

Manejo Específico por Etiología

Hipercalcemia de malignidad:

• Hidratación más bisfosfonatos (ácido zoledrónico preferido) como piedra angular del tratamiento 4
• Plasmaféresis como terapia adyuvante para hiperviscosidad sintomática en mieloma múltiple 4
• Tratar el cáncer subyacente cuando sea posible, ya que la hipercalcemia de malignidad tiene pronóstico pobre con supervivencia media de aproximadamente 1 mes 4, 3
• Suspender temporalmente lenalidomida y bortezomib hasta que el calcio se normalice en pacientes con mieloma múltiple 4
• Considerar continuar terapia con bisfosfonatos hasta por 2 años en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas 4

Enfermedad renal crónica con hipercalcemia:

• Suspender inmediatamente todos los quelantes de fosfato basados en calcio 4
• Descontinuar todos los análogos de vitamina D (calcitriol, paricalcitol) y suplementos de vitamina D inmediatamente 4
• Considerar concentración más baja de calcio en dializado (1.5-2.0 mEq/L) para estimular PTH y aumentar recambio óseo 4
• Permitir que PTH intacta aumente al menos a 100 pg/mL para evitar enfermedad ósea de bajo recambio 4

Intoxicación por vitamina D:

• Descontinuar todas las formas de terapia con vitamina D cuando el calcio sérico excede 10.2 mg/dL 3
• Medir calcio sérico 2-4 semanas después de descontinuar vitamina D para evaluar si la hipercalcemia se resuelve 4
• No reanudar suplementación con vitamina D hasta que el calcio sérico esté consistentemente por debajo de 9.5 mg/dL 4
• Corticosteroides son efectivos para hipercalcemia mediada por vitamina D 1, 4

Monitoreo y Seguimiento

Monitorear calcio sérico, función renal y electrolitos regularmente para evaluar efectividad del tratamiento. 1, 4

• Monitorear calcio sérico, creatinina y electrolitos (especialmente potasio y magnesio) cada 6-12 horas durante la fase aguda 4
• Reducir tasa de infusión una vez que se logre diuresis estable de 100-150 mL/hora y signos vitales estén estables sin taquicardia 4
• Evaluar cambios en ECG, particularmente prolongación del intervalo QT, en pacientes con hipercalcemia severa 4

Errores Críticos a Evitar

• No depender del calcio corregido en lugar del calcio ionizado, ya que puede llevar a diagnóstico inexacto 4
• Medir AMBOS 25-hidroxivitamina D Y 1,25-dihidroxivitamina D juntos para precisión diagnóstica 4
• No ordenar imágenes paratiroideas antes de confirmar diagnóstico bioquímico, ya que las imágenes son para planificación quirúrgica, no para diagnóstico 3
• Evitar AINEs y medios de contraste intravenosos en pacientes con deterioro renal para prevenir mayor deterioro de la función renal 4
• No retrasar terapia con bisfosfonatos en hipercalcemia moderada a severa, ya que medidas temporales como calcitonina proporcionan solo beneficio a corto plazo (1-4 horas) 4
• Hipocalcemia asintomática después del tratamiento no requiere intervención; solo tratar hipocalcemia sintomática (tetania, convulsiones) con gluconato de calcio 50-100 mg/kg 4
• No restringir ingesta de calcio excesivamente sin supervisión médica, ya que esto puede empeorar la enfermedad ósea 4