What is the best management approach for a patient with acute promyelocytic leukemia (APL)?

Manejo de la Leucemia Promielocítica Aguda

Inicio Inmediato del Tratamiento

Inicie ATRA 45 mg/m² vía oral en dos dosis divididas inmediatamente cuando se sospeche LPA, incluso antes de la confirmación genética, ya que esta es una emergencia médica que requiere intervención inmediata para reducir la muerte temprana por coagulopatía. 1

• La sospecha clínica basada en morfología característica, inmunofenotipo o coagulopatía severa debe desencadenar el inicio de ATRA sin esperar confirmación genética 2
• Continúe ATRA hasta que se confirme o descarte el diagnóstico a nivel genético 2

Medidas de Soporte Críticas para la Coagulopatía

Mantenga plaquetas >30-50 × 10⁹/L, fibrinógeno >100-150 mg/dL, e INR <1.5, transfundiendo plasma fresco congelado, crioprecipitado y plaquetas liberalmente según sea necesario. 1

• Monitoree recuentos plaquetarios y parámetros de coagulación rutinarios (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de trombina) junto con niveles de fibrinógeno al menos 2-3 veces por semana durante la inducción 2, 3
• Las hemorragias intracerebrales y pulmonares son las causas más frecuentes de muerte antes y poco después del inicio del tratamiento 2
• Evite procedimientos invasivos hasta que la coagulopatía se resuelva 1

Advertencia crítica: Nunca realice leucoféresis ya que precipita hemorragia fatal. 1

Confirmación Diagnóstica Rápida

• Obtenga médula ósea y sangre periférica para RT-PCR para confirmar la fusión PML/RARA 1
• Realice FISH o inmunotinción anti-PML para diagnóstico rápido en horas 1
• La confirmación genética de la lesión PML/RARA es obligatoria en todos los casos, ya que la eficacia del tratamiento de diferenciación depende estrictamente de la presencia de esta fusión 2

Estratificación de Riesgo y Selección del Tratamiento

Pacientes de Bajo-Riesgo Intermedio (Leucocitos ≤10 × 10⁹/L)

Para pacientes de bajo-riesgo intermedio, ATRA más trióxido de arsénico (ATO) es superior a ATRA más quimioterapia, con supervivencia libre de eventos a 2 años del 97% versus 86% (P=0.02 para superioridad). 4

• El régimen ATRA-ATO logró remisión completa en 100% de los pacientes evaluables versus 95% con ATRA-quimioterapia 4
• ATRA-ATO se asoció con menos toxicidad hematológica y menos infecciones, pero con más toxicidad hepática 4
• La dosis de ATO es 0.15 mg/kg IV diariamente 3

Pacientes de Alto Riesgo (Leucocitos >10 × 10⁹/L)

Inicie quimioterapia inmediatamente sin esperar confirmación genética en pacientes de alto riesgo. 1

• Use ATRA + ATO + Idarubicina como régimen preferido para pacientes de alto riesgo 1
• La administración simultánea de ATRA y quimioterapia basada en antraciclinas es el tratamiento de inducción estándar actual, resultando en remisión completa en 90-95% de los pacientes 2
• Considere dexametasona profiláctica 10 mg IV dos veces al día para pacientes con leucocitos 5-10 × 10⁹/L o leucocitos en aumento para prevenir el síndrome de diferenciación 1

Manejo del Síndrome de Diferenciación

Inicie dexametasona 10 mg IV cada 12 horas inmediatamente ante el primer síntoma o signo de síndrome de diferenciación. 2, 3

• Sospeche el síndrome clínicamente ante la presencia de uno de los siguientes: disnea, fiebre inexplicada, aumento de peso, edema periférico, hipotensión inexplicada, insuficiencia renal aguda o insuficiencia cardíaca congestiva, particularmente con radiografía de tórax que demuestre infiltrados pulmonares intersticiales o derrame pleuropericárdico 2
• Suspenda temporalmente ATRA o ATO solo en caso de síndrome de diferenciación severo (pacientes que desarrollan insuficiencia renal o requieren admisión a UCI por dificultad respiratoria) 2
• Mantenga dexametasona hasta la desaparición completa de los síntomas, luego reanude ATRA o ATO 2

Monitoreo Cardíaco Crítico con ATO

Monitoree QTc al menos dos veces por semana usando las fórmulas de Fridericia, Hodges o Framingham (NO Bazett). 1

• Mantenga potasio >4.0 mEq/L y magnesio >1.8 mg/dL en todo momento 1, 3
• Suspenda ATO si QTc >500 msec 1, 3
• El tratamiento con ATO se asocia con prolongación del QT que puede llevar a arritmia ventricular tipo torsade de pointes, que puede ser fatal 2, 3
• Descontinúe medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT si es posible 2, 3

Terapia de Consolidación

Inicie la consolidación 3-6 semanas después de lograr remisión completa, con ATO 0.15 mg/kg IV diariamente por 25 dosis durante 5 semanas (4 ciclos para alto riesgo). 1, 3

• Para regímenes ATRA-quimioterapia, use tres ciclos de consolidación basada en antraciclinas, seguidos de 2 años de terapia de mantenimiento (ATRA + 6-mercaptopurina + metotrexato) 1
• Dos o tres cursos de quimioterapia basada en antraciclinas se consideran consolidación estándar 2

Manejo de la Leucocitosis Durante el Tratamiento

Nunca reclasifique pacientes no de alto riesgo como alto riesgo basándose en el aumento de leucocitos después del inicio de ATRA. 1

• La hiperleucocitosis relacionada con el tratamiento, que se desarrolla frecuentemente durante la inducción con ATO, puede manejarse de manera segura con observación cuidadosa, verificando particularmente evidencia de síndrome de diferenciación emergente 2
• Administre hidroxiurea para leucocitosis (recuento de leucocitos >10 Gi/L) 3

Poblaciones Especiales

Pacientes Ancianos

• Trate a pacientes ancianos en buena condición de manera similar a pacientes más jóvenes, con dosis de quimioterapia ligeramente atenuadas 1

Pacientes No Aptos para Antraciclinas

• Use regímenes basados en ATO para pacientes no aptos para antraciclinas 1

Embarazo

• Evite ATRA en el primer trimestre del embarazo a menos que se planee terminación 1
• Use daunorubicina sola en el primer trimestre sin terminación 1
• La daunorubicina podría preferirse a la idarubicina en el embarazo 2

Requisitos del Centro de Tratamiento

Maneje la LPA en centros con acceso rápido a diagnóstico genético, amplia gama de productos sanguíneos disponibles 24/7, capacidades de UCI, y experiencia tratando al menos 5 pacientes con LMA por año. 1

Monitoreo de Enfermedad Residual Medible

• Continúe el monitoreo por RT-PCR después de la inducción y durante toda la consolidación y seguimiento 5
• Para pacientes con recaída molecular confirmada (definida como 2 ensayos PCR-positivos sucesivos, con niveles de transcrito PML-RARA estables o en aumento detectados en muestras independientes analizadas en 2 laboratorios), la terapia preventiva debe iniciarse rápidamente para prevenir recaída franca 2

Manejo de la Recaída

• Los regímenes basados en ATO se consideran actualmente la primera opción para el tratamiento de LPA recaída 2
• Los pacientes que logran segunda remisión completa deben recibir intensificación con trasplante de células madre o quimioterapia, si es posible 2
• El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas se recomienda para pacientes que no logran una segunda remisión molecular 2

Modificaciones de Dosis por Toxicidad

• Suspenda temporalmente ATO para síndrome de diferenciación; reanude al 50% de la dosis cuando mejore la condición clínica 3
• Para prolongación del QTc >450 msec (hombres) o >460 msec (mujeres): suspenda ATO, reponga electrolitos, reanude al 50% de la dosis (0.075 mg/kg) después de la normalización del QTc 3
• Para hepatotoxicidad (bilirrubina total >3× LSN, AST >5× LSN, o fosfatasa alcalina >5× LSN): suspenda ATO, reanude al 50% de la dosis cuando se resuelva 3