¿Son genéticas las malformaciones arteriovenosas cerebrales?
La mayoría de las MAV cerebrales (50-60%) son esporádicas con mutaciones somáticas adquiridas durante el desarrollo, pero aproximadamente 10-30% ocurren en el contexto de síndromes genéticos hereditarios conocidos, siendo la telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) la más común. 1
Formas Hereditarias
Las MAV hereditarias representan una minoría significativa de casos:
Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (HHT)
La HHT es un trastorno autosómico dominante que representa 70-90% de los pacientes con MAV pulmonares y se asocia con múltiples MAV en todo el cuerpo. 1
Las mutaciones genéticas específicas incluyen:
- Mutaciones en el gen ENG (HHT tipo 1): asociadas con MAV cerebrales y pulmonares 2, 1
- Mutaciones en el gen ALK1/ACVRL1 (HHT tipo 2): vinculadas con hipertensión pulmonar y MAV hepáticas 2, 1
- Mutaciones en el gen SMAD4: asociadas con HHT y síndrome de poliposis juvenil, ocurriendo en 1-2% de casos de HHT 2, 1
Síndrome de Malformación Capilar-MAV (CM-AVM)
- Causado por mutaciones en el gen RASA1, representa una forma hereditaria distinta separada de la HHT. 2, 1
Formas Esporádicas (No Hereditarias)
La evidencia más reciente ha transformado nuestra comprensión de las MAV "esporádicas":
Entre 50-60% de las MAV cerebrales demuestran mutaciones somáticas en genes relacionados con RAS (BRAF, KRAS, MAPK), que son mutaciones adquiridas que ocurren durante el desarrollo, no heredadas. 2, 1
Estas mutaciones somáticas no se transmiten a la descendencia, pero explican la formación de MAV en ausencia de síndromes genéticos hereditarios. 2
La mayoría de las MAV se consideran esporádicas sin un conjunto definido de defectos genéticos anormales heredables 2
Naturaleza Dinámica: ¿Congénitas o Adquiridas?
Un hallazgo crítico que desafía la doctrina tradicional:
La recurrencia de MAV después de resección quirúrgica completa ocurre en pacientes pediátricos pero no en adultos, sugiriendo que las MAV pueden no ser estrictamente lesiones congénitas. 1, 3
Los expertos internacionales coinciden en que los factores genéticos juegan un papel, pero la presencia de variaciones genéticas sola probablemente no es suficiente para la formación de una MAV; se requiere probablemente un "segundo golpe". 3
Implicaciones Clínicas para Evaluación Genética
Debe considerarse la evaluación hereditaria cuando:
- Múltiples MAV en el mismo individuo 1
- Historia familiar de MAV o síntomas relacionados con HHT 1
- Presencia de MAV en múltiples sistemas orgánicos 1
Trampa común a evitar: La presencia de una sola MAV cerebral no indica automáticamente enfermedad hereditaria, pero las pruebas genéticas deben considerarse cuando las características clínicas sugieren HHT o cuando están presentes múltiples MAV 1
Implicaciones Terapéuticas Emergentes
El reconocimiento de mutaciones genéticas específicas está abriendo nuevas vías de tratamiento:
Para casos complejos de MAV con mutaciones KRAS positivas comprobadas por biopsia, se están utilizando inhibidores de MEK como trametinib, con reportes de casos mostrando reducción significativa en la fracción de gasto cardíaco a la lesión. 2
Se han desarrollado técnicas endovasculares para recolectar células de manera segura para diagnóstico genético específico de MAV, lo cual puede ser instrumental para determinar qué casos responderán más favorablemente a ciertas terapias 2