What is the diagnosis and treatment for a patient with suspected central nervous system (CNS) lymphoma?

Limfoma Sistem Saraf Pusat (CNS)

Diagnosis

Diagnosis limfoma CNS primer harus dikonfirmasi melalui biopsi stereotaktik dengan pemeriksaan histopatologi sebelum memulai pengobatan apapun. 1, 2

Pencitraan Awal

• MRI otak dengan kontras gadolinium menggunakan protokol IPCG adalah modalitas wajib untuk semua kasus yang dicurigai, dengan fitur khas berupa lesi hipointens pada T1, iso-hingga-hipointens pada T2, ADC yang menurun, dan enhancement homogen yang kuat 1, 3
• Lokasi tersering meliputi lobus frontal/hemisfer (38%), talamus/ganglia basalis (16%), korpus kalosum (14%), dan region periventrikular (12%) 3
• CT scan dengan kontras dapat digunakan jika MRI kontraindikasi 4

Pertimbangan Kritis Sebelum Biopsi

• Hindari kortikosteroid sebelum biopsi kapanpun secara klinis memungkinkan, karena menyebabkan regresi limfoma yang cepat dan membuat biopsi menjadi non-diagnostik 1, 2
• Jika steroid sudah diberikan, hentikan sebelum biopsi stereotaktik dan ulangi MRI setelah menghentikan kortikosteroid 2
• Jika terjadi deteriorasi klinis, lakukan biopsi urgent sebelum memulai steroid 1

Konfirmasi Jaringan

• Biopsi stereotaktik adalah metode pilihan untuk lesi otak dengan akurasi diagnostik 73-97% 1, 2
• Reseksi bedah tidak direkomendasikan kecuali pada pasien terpilih dengan peningkatan tekanan intrakranial yang cepat 4
• Panel imunohistokimia minimum harus mencakup CD20, CD3, CD10, Bcl-6, Bcl-2, MUM1, dan Ki-67 4, 1
• Analisis molekuler lokus rantai berat dan ringan Ig dapat digunakan pada kasus yang sulit 4, 2

Pendekatan Alternatif Jika Biopsi Kontraindikasi

• Pemeriksaan CSF adalah satu-satunya alternatif valid namun merupakan pendekatan lini kedua dengan reliabilitas diagnostik rendah (memfasilitasi diagnosis pada <20% pasien) 2
• Biomarker CSF yang mendukung diagnosis meliputi flow cytometry untuk sel B monotipik, mutasi MYD88 L265P, kadar IL-10, dan penilaian klonalitas IgVH 4, 2

Staging Komprehensif

Evaluasi Kompartemen CNS

• Analisis CSF esensial pada setiap pasien kecuali kontraindikasi, mencakup analisis fisik-kimia, sitologi konvensional, flow cytometry, mutasi MYD88 L265P, dan kadar IL-10 1, 3
• Pemeriksaan oftalmologi dengan slit-lamp fundoskopi diperlukan pada semua pasien untuk menyingkirkan keterlibatan intraokular 1, 3
• Keterlibatan leptomeningeal asimtomatik terdeteksi pada 16% pasien melalui sitologi CSF 4
• MRI spinal hanya dilakukan pada pasien dengan gejala yang mengarah pada cedera medula spinalis 4

Staging Sistemik

• FDG-PET dikombinasi dengan CT scan kontras adalah pendekatan pilihan untuk menyingkirkan penyakit ekstra-CNS, karena limfoma CNS primer dan sekunder memiliki prognosis dan protokol pengobatan yang berbeda 3
• Jika FDG-PET tidak tersedia, biopsi dan aspirasi sumsum tulang serta USG testis direkomendasikan untuk menyertai pencitraan CT 4

Penilaian Pra-Pengobatan

• Evaluasi fungsi jantung (fraksi ejeksi ventrikel kiri >45% diperlukan untuk metotreksat dosis tinggi), fungsi hati, dan fungsi ginjal (klirens kreatinin >50 ml/menit diperlukan untuk metotreksat dosis tinggi) 4, 3
• Status sumsum tulang harus dinilai 3
• Ulangi MRI otak setelah biopsi dan idealnya dalam 14 hari sebelum memulai pengobatan karena aktivitas proliferatif yang sangat tinggi (>90% ekspresi Ki-67) 3

Pengobatan

Stratifikasi Pasien

• Manajemen harus dilakukan di pusat spesialis oleh tim multidisiplin yang berpengalaman, melibatkan ahli bedah saraf, neuroradiologi, hematopatologi, hematologi, onkologi, onkologi radiasi, dan oftalmologi 4, 1
• Stratifikasi antara pasien 'muda' dan 'lanjut usia' tidak boleh hanya berdasarkan usia tetapi juga kemampuan mentoleransi pengobatan intensif, berdasarkan status performa, fungsi organ, komorbiditas, dan fragilitas 4

Terapi Induksi

• Metotreksat dosis tinggi (HD-MTX) adalah landasan semua regimen induksi, dengan dosis minimal 3 g/m² dengan waktu infus cepat 2-4 jam untuk mencapai kadar obat yang cukup di CNS 4, 1
• Penyelesaian >6 siklus HD-MTX dikaitkan dengan overall survival yang superior 1
• Regimen kombinasi dengan agen alkilasi, sitarabin, dan rituximab adalah standar dalam praktik internasional 1
• Regimen seperti CHOP tidak efektif karena penetrasi sawar darah-otak yang buruk 4, 1

Regimen MATRix (Paling Efektif)

• Regimen HD-MTX-HD-AraC-rituximab-thiotepa (MATRix) menunjukkan hasil terbaik dalam uji coba IELSG32 dengan 7-year PFS 52% dan 7-year OS 56%, secara signifikan lebih baik dibanding regimen lain 4
• HD sitarabin (AraC) 2 g/m² setiap 12 jam selama 2 hari adalah komponen penting, meningkatkan ORR dari 40% menjadi 69% dan 3-year PFS dari 21% menjadi 38% dibanding HD-MTX monoterapi 4

Monitoring Respons

• MRI otak dengan gadolinium harus dilakukan setiap dua kursus selama kemoterapi induksi dan 2 bulan setelah konsolidasi, dibandingkan dengan MRI baseline 4, 1
• Tambahkan pemeriksaan okular dan CSF jika terlibat pada baseline 4, 1

Kesalahan Kritis yang Harus Dihindari

• Jangan pernah memulai pengobatan tanpa konfirmasi histopatologi karena limfoma CNS primer meniru berbagai kondisi lain pada pencitraan saja 1, 2
• Jangan memberikan kortikosteroid sebelum biopsi kecuali situasi mengancam jiwa memerlukan intervensi urgent 1, 2
• Jangan melakukan reseksi tumor sebagai pendekatan standar, hanya lakukan biopsi 1
• Jangan menggunakan regimen kemoterapi sistemik konvensional yang tidak menembus sawar darah-otak 4