What are the onset of action, half-lives, and duration of benzodiazepines, such as alprazolam (Xanax) and lorazepam (Ativan), for treating anxiety and insomnia in adults?

Inicio de Acción, Vidas Medias y Duración de las Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas se clasifican según su vida media de eliminación en acción ultracorta (<5 horas), corta-intermedia (5-24 horas) y larga (>24 horas), con inicio de acción que varía de 1-2 minutos por vía intravenosa a 15-60 minutos por vía oral, dependiendo de su liposolubilidad. 1

Clasificación por Vida Media y Duración

Benzodiacepinas de Acción Ultracorta (Vida Media <5 horas)

• Triazolam: Vida media <8 horas (promedio), inicio de acción 15-30 minutos oral, duración 1-2 horas 2, 1
• Midazolam: Vida media <4 horas, inicio 1-2 minutos IV, pico 3-4 minutos IV, duración 15-80 minutos 3, 2
• Estas no se acumulan significativamente con dosis repetidas 1

Benzodiacepinas de Acción Corta-Intermedia (Vida Media 5-24 horas)

• Lorazepam (Ativan): Vida media 8-15 horas (aproximadamente 12 horas), inicio 15-30 minutos oral, pico 2 horas oral, duración 6-8 horas 3, 4, 5
• Alprazolam (Xanax): Vida media 11.2 horas (rango 6.3-26.9 horas), inicio 15-30 minutos oral, pico 1-2 horas oral 6, 7
• Temazepam: Vida media intermedia, inicio 20-30 minutos oral, pico 45-60 minutos oral, duración 6-8 horas 3, 2
• Oxazepam: Vida media <24 horas, no se acumula con dosificación una vez al día 5
• La acumulación durante dosis múltiples es menos extensa que con las de acción larga 1

Benzodiacepinas de Acción Larga (Vida Media >24 horas)

• Diazepam: Vida media >20 horas con metabolitos activos, inicio 20-30 minutos oral, pico 30-60 minutos oral, duración 4-8 horas (efecto único) 3, 2, 5
• Flurazepam: Vida media >20 horas con metabolitos activos que aumentan significativamente el riesgo de somnolencia diurna residual 2
• Clonazepam: Vida media larga con riesgo de acumulación 2
• Estas se acumulan extensamente durante dosis múltiples y tienen metabolitos activos de larga duración (frecuentemente desmetildiazepam) 1

Factores que Afectan el Inicio de Acción

Liposolubilidad Determina la Velocidad

• Para efecto rápido (ansiedad aguda, agitación): usar benzodiacepinas lipofílicas como diazepam 5
• La liposolubilidad determina la velocidad de acción durante el uso a corto plazo, no la vida media de eliminación 5
• El midazolam es hidrosoluble en solución ácida pero se reconfigura a pH fisiológico aumentando su liposolubilidad, lo que explica su inicio ultrarrápido 3

Vía de Administración

• Intravenosa: Inicio más rápido (1-2 minutos para fentanyl, midazolam, lorazepam) 3
• Intramuscular: Inicio 10-20 minutos 3
• Oral: Inicio 15-60 minutos dependiendo del agente 3
• Administrar con el estómago vacío maximiza la efectividad 2

Consideraciones Especiales por Población

Pacientes Ancianos

• Vida media aumentada: Alprazolam 16.3 horas (vs 11.0 horas en adultos jóvenes) 6
• Clearance reducido: Lorazepam disminuye 20% en ancianos de 60-84 años 4
• Preferir agentes sin metabolitos activos: Lorazepam, oxazepam, temazepam 2, 5
• Iniciar con mitad de la dosis estándar de adultos 2
• Evitar benzodiacepinas de acción larga debido a acumulación de metabolitos activos que causan sedación prolongada y riesgo de delirio 2

Enfermedad Hepática

• Alprazolam: Vida media 5.8-65.3 horas (promedio 19.7 horas) en enfermedad hepática alcohólica vs 11.4 horas en sujetos sanos 6
• Diazepam: Debe evitarse en ancianos con enfermedad hepática debido a acumulación 2
• Preferir lorazepam, oxazepam, temazepam que tienen clearance menos afectado 2

Obesidad

• Alprazolam: Vida media 9.9-40.4 horas (promedio 21.8 horas) en obesos vs 10.6 horas en sujetos sanos 6

Diferencias Raciales

• Asiáticos: Concentraciones máximas y vida media de alprazolam aproximadamente 15% y 25% más altas comparado con caucásicos 6

Fumadores

• Alprazolam: Concentraciones pueden reducirse hasta 50% en fumadores comparado con no fumadores 6

Advertencias Críticas de Seguridad

Duración del Tratamiento

• Uso a corto plazo solamente: Idealmente no más de 2-4 semanas máximo 2, 7
• Cursos limitados a pocos días, uso ocasional o intermitente, o cursos que no excedan 2 semanas para insomnio 7
• El riesgo de dependencia fisiológica aumenta con la dosis y duración del tratamiento 8

Riesgos de Acumulación

• Factor de acumulación: Puede usarse para estimar la acumulación durante uso crónico 5
• La acumulación no ocurre con dosificación una vez al día de benzodiacepinas con vida media marcadamente menor a 24 horas (oxazepam, temazepam, lorazepam) 5
• Benzodiacepinas de acción larga se acumulan extensamente y pueden tener clearance deteriorado en ancianos y enfermedad hepática 1

Efectos Adversos Relacionados con Farmacocinética

• Deterioro psicomotor: Especialmente en ancianos, aumenta riesgo de caídas 2, 7
• Somnolencia diurna residual: Sustancialmente más común con agentes de acción larga como flurazepam 2
• Depresión respiratoria sinérgica: Evitar combinación con opioides 2
• Síntomas de abstinencia: Incluyen insomnio de rebote, ansiedad, temblor, raramente convulsiones o psicosis con discontinuación abrupta 2

Interacciones Medicamentosas que Afectan Farmacocinética

• Inhibidores de CYP3A4 aumentan concentraciones de alprazolam: ketoconazol (3.98 veces), itraconazol (2.70 veces), nefazodona (1.98 veces), fluvoxamina (1.96 veces), eritromicina (1.61 veces) 6
• Inductores de CYP3A4 disminuyen concentraciones: carbamazepam aumentó el clearance oral de alprazolam de 0.90 a 2.13 mL/min/kg y acortó la vida media de 17.1 a 7.7 horas 6