Diagnóstico Diferencial Según el Factor R
El factor R clasifica el patrón de lesión hepática en tres categorías distintas que orientan el diagnóstico diferencial: R ≥5 indica lesión hepatocelular, R <2 indica lesión colestásica, y R entre 2-5 indica lesión mixta. 1
Cómo Calcular el Factor R
- El factor R se calcula como: R = (ALT ÷ límite superior normal de ALT) ÷ (fosfatasa alcalina ÷ límite superior normal de fosfatasa alcalina) 2, 1
- Debe utilizarse los valores de laboratorio obtenidos en el pico de la lesión hepática sospechada para calcular el factor R 1
- En pacientes con enfermedad hepática preexistente y pruebas hepáticas basales anormales, el factor R debe calcularse usando los valores basales medios del paciente en lugar del límite superior normal del laboratorio 2, 1
Diagnóstico Diferencial Según el Patrón de Lesión
Factor R ≥5: Patrón Hepatocelular
Este patrón indica lesión hepatocelular con elevación predominante de transaminasas (ALT/AST), sugiriendo daño directo a los hepatocitos 1:
- Lesión hepática inducida por fármacos (DILI) con patrón hepatocelular 2, 1
- Hepatitis virales agudas: hepatitis B, C, E 3
- Hepatitis por virus herpes simple: presenta transaminasas dramáticamente elevadas (AST y ALT >1,000 UI/mL), frecuentemente alcanzando varios miles de unidades por litro 4
- Infecciones virales: citomegalovirus, virus de Epstein-Barr 3
- Hepatitis isquémica: mecanismo de lesión hepatocelular grave en algunos pacientes, especialmente en contexto de sepsis o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica 5
- Hepatitis autoinmune 3
- Enfermedad hepática alcohólica 3
- Hepatopatía cardíaca 3
Factor R <2: Patrón Colestásico
Este patrón indica lesión colestásica con elevación predominante de fosfatasa alcalina, sugiriendo lesión de conductos biliares o alteración del flujo biliar 1:
- Enfermedades biliares: obstrucción biliar, colangitis, coledocolitiasis 3
- Colangitis biliar primaria (antes cirrosis biliar primaria) 3
- Colangitis esclerosante primaria 3
- DILI con patrón colestásico 2, 6
- Sepsis con colestasis 5
Factor R entre 2-5: Patrón Mixto
Este patrón indica lesión hepatocelular-colestásica mixta con elevaciones tanto de transaminasas como de fosfatasa alcalina 1:
- DILI con patrón mixto 2, 6
- Esteatohepatitis no alcohólica (NASH) 3
- Enfermedad hepática grasa no alcohólica 3
- Lesión hepática por COVID-19: en pacientes hospitalizados con COVID-19 que presentaron elevación de ALT y/o fosfatasa alcalina al ingreso, 35.2% tenían patrón mixto 5
Consideraciones Especiales y Trampas Comunes
Pacientes con Enfermedad Hepática Colestásica Preexistente
- La utilidad del factor R en pacientes con enfermedad hepática colestásica no ha sido sistemáticamente validada y necesita establecerse 2, 1
- El curso natural de la colangitis esclerosante primaria incluye episodios de colangitis que pueden imitar DILI bioquímicamente, haciendo difícil la detección y asignación de causalidad 2
- Los pacientes con enfermedad hepática crónica que desarrollan DILI tienen mayor morbilidad y mortalidad comparados con aquellos con hígados sanos 1
Evaluación de Bilirrubina
- Fraccionar inmediatamente la bilirrubina para determinar si la elevación es conjugada o no conjugada, ya que esta distinción es esencial 7
- Si la bilirrubina directa es >35% de la bilirrubina total, esto sugiere fuertemente lesión hepatocelular o enfermedad colestásica 7
- Si la bilirrubina conjugada es <20-30% de la bilirrubina total y el paciente está asintomático con transaminasas normales, considerar síndrome de Gilbert como explicación alternativa 7
Causas Alternativas Frecuentemente Omitidas
- En más de un tercio de las series de casos de DILI publicadas, causas alternativas confundieron el diagnóstico de DILI 3
- Las enfermedades biliares (obstrucción biliar, colangitis, coledocolitiasis, colangitis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria) estuvieron entre los diagnósticos más frecuentemente omitidos 3
Implicaciones Clínicas Según el Patrón
Patrón Hepatocelular (R ≥5)
- Los pacientes tienen mayor riesgo de desenlaces graves, incluyendo insuficiencia hepática, y deben tener pruebas repetidas dentro de 2-5 días para monitorear la trayectoria 1
- Si ALT o AST >3× LSN con bilirrubina >2× LSN, esto cumple criterios de lesión hepática inducida por fármacos significativa que requiere descontinuación del fármaco 7
Patrón Colestásico (R <2)
- Puede ser indistinguible de la progresión de enfermedad hepática colestásica subyacente 1
- Las pruebas repetidas deben realizarse dentro de 7-10 días 1
- Existe asociación estadísticamente significativa entre patrones colestásicos en la comparación de categorías histopatológicas y el factor R 6
Patrón Mixto (R 2-5)
- El seguimiento debe individualizarse según la severidad de la elevación y el contexto clínico 1
- Existe asociación estadísticamente significativa entre patrones mixtos en la comparación de categorías histopatológicas y el factor R 6
Advertencias Críticas
- El factor R por sí solo no establece causalidad—solo define el patrón de lesión hepática 1
- La DILI aguda en pacientes con enfermedades hepáticas colestásicas debe considerarse asociada con peores desenlaces hasta que se demuestre lo contrario 2, 1
- No atribuir bilirrubina elevada al síndrome de Gilbert sin primero fraccionar la bilirrubina y excluir hiperbilirrubinemia conjugada 7