Nivel Terapéutico de Voriconazol para Aspergilosis Invasora
El nivel terapéutico de voriconazol para aspergilosis invasora es de 1-6 μg/mL (medido por HPLC), con concentraciones valle objetivo de 1-4 mg/L según las guías más recientes, siendo el monitoreo terapéutico de drogas (TDM) obligatorio debido a la farmacocinética altamente variable del medicamento. 1
Rango Terapéutico Establecido
El rango terapéutico óptimo es de 1-6 μg/mL, con concentraciones valle objetivo específicas de 1-4 mg/L durante el tratamiento de aspergilosis invasora, medidas por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). 1
Las concentraciones < 1 μg/mL se asocian significativamente con falla terapéutica, observándose más frecuentemente en pacientes con fracaso del tratamiento a la semana 6 (42.1% vs 19.7% en pacientes con éxito; p = 0.012). 2
Las concentraciones > 6 μg/mL aumentan el riesgo de eventos adversos, particularmente hepatotoxicidad y alteraciones visuales, sin beneficio terapéutico adicional. 1, 3
Importancia del Monitoreo Terapéutico
El monitoreo terapéutico de drogas (TDM) es obligatorio para voriconazol debido a la variabilidad farmacocinética significativa entre pacientes, con diferencias de hasta 4 veces en la exposición según el estado metabolizador de CYP2C19. 1, 4
Aproximadamente 15-20% de poblaciones asiáticas y 3-5% de caucásicos y afroamericanos son metabolizadores lentos, resultando en exposiciones 4 veces mayores que los metabolizadores extensivos homocigotos, mientras que los heterocigotos tienen exposiciones 2 veces mayores. 4
Las mediciones deben realizarse en estado estacionario, típicamente después de 5-7 días de tratamiento, aunque este tiempo puede variar según el fenotipo metabólico del paciente. 3
Optimización de Dosis Basada en Niveles
Para infecciones por Aspergillus spp., la dosis estándar de 200 mg cada 12 horas solo alcanza concentraciones terapéuticas en 40-50% de pacientes, comparado con ≥80% en infecciones por Candida spp. 3
Dosis de 300-600 mg pueden ser necesarias para maximizar el beneficio neto (51-66.7%) en infecciones por Aspergillus, dependiendo del fenotipo clínico del paciente (estado CYP2C19 y uso de pantoprazol). 3
En pacientes pediátricos < 12 años, se requieren dosis significativamente mayores (mediana de 8.9 vs 4.2 mg/kg/dosis oral; p < 0.001) para mantener niveles terapéuticos comparado con pacientes mayores. 2
Consideraciones Especiales para el Monitoreo
El monitoreo debe ser continuo y frecuente, especialmente en población pediátrica donde solo 37% de pacientes mantienen niveles terapéuticos en el segundo monitoreo, a pesar de que 70.4% los alcanzaron inicialmente. 2
Las interacciones medicamentosas significativas con inhibidores/inductores de CYP450 requieren revisión cuidadosa de medicamentos concomitantes, particularmente inmunosupresores, anticonvulsivantes y otros azoles. 5, 1
En pacientes con insuficiencia renal, considerar la formulación oral debido a la acumulación del vehículo sulfobutiléter-ciclodextrina de la formulación IV, que se elimina renalmente. 1
Caveat Clínico Importante
No esperar a alcanzar estado estacionario en pacientes críticamente enfermos: aunque el estado estacionario toma 5-7 días, el monitoreo temprano y ajuste de dosis basado en modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales puede optimizar la terapia desde el inicio del tratamiento. 3