¿Qué es la citrulinemia tipo 1?
La citrulinemia tipo 1 (CTLN1) es un trastorno autosómico recesivo del ciclo de la urea causado por deficiencia de la enzima argininosuccinato sintetasa 1 (ASS1), que resulta en acumulación tóxica de amonio y citrulina en sangre, manifestándose típicamente con hiperamonemia y deterioro neurológico.
Fisiopatología
La CTLN1 es causada por mutaciones en el gen ASS1 localizado en el cromosoma 9q34.11 1, 2. Esta deficiencia enzimática impide la conversión de citrulina y aspartato en argininosuccinato, bloqueando el ciclo de la urea y causando:
- Acumulación de amonio: El amonio no puede ser eliminado eficientemente, resultando en hiperamonemia severa que causa daño cerebral directo 1
- Elevación de citrulina: Marcador bioquímico característico de la enfermedad, detectable en plasma 1, 3
- Efectos sobre la vía del óxido nítrico: Contribuyen al daño cerebral adicional 1
Presentaciones Clínicas
Forma Neonatal o "Clásica"
La presentación aguda neonatal se caracteriza por 1, 4:
- Síntomas tempranos: Letargia, pérdida de apetito y vómitos
- Progresión con niveles crecientes de amonio: Hiperventilación con alcalosis respiratoria, hipotonía, ataxia, desorientación, convulsiones
- Sin tratamiento: Coma y muerte 1
Forma de Inicio Tardío o "No Convencional"
Puede permanecer latente hasta la edad adulta, desencadenándose por factores estresantes metabólicos 4, 5:
- Factores desencadenantes: Período postparto, infecciones, ayuno prolongado, ingesta alta de proteínas 5
- Manifestaciones: Falla para prosperar, irritabilidad, convulsiones, ataxia, discapacidades intelectuales y problemas conductuales 1, 4
- Presentación inusual: Insuficiencia hepática fulminante transitoria con elevaciones masivas de transaminasas (>19,000 UI/L) que puede resolverse con terapia de soporte 6
Características Genéticas y Moleculares
Más de 93 variantes del gen ASS1 han sido reportadas como responsables de CTLN1, con incidencia y distribución variables según origen geográfico y etnicidad 2. Existe correlación, aunque no completamente delineada, entre genotipo y fenotipo de la enfermedad 2.
Función no enzimática de ASS1: Estudios recientes demuestran que la deficiencia de ASS1 está asociada con diferenciación neuronal defectuosa, pérdida de células neuronales y disminución del tamaño cerebral, sugiriendo una función adicional (moonlighting) de la proteína ASS1 en el neurodesarrollo independiente de la hiperamonemia 3.
Diagnóstico
Tamizaje Neonatal
- Marcador primario: Succinilacetona en sangre para detección temprana 1
- Perfil de aminoácidos plasmáticos: Elevación característica de citrulina 7
- Ácido orótico urinario: Puede estar elevado 7
Confirmación Diagnóstica
- Análisis molecular: Secuenciación del gen ASS1 para identificar mutaciones específicas 4, 2
- Perfil de acilcarnitinas plasmáticas: Para evaluación completa 7
Manejo y Tratamiento
Manejo Agudo de Hiperamonemia
Para pacientes con niveles elevados de amonio, suspender inmediatamente toda ingesta proteica, proporcionar glucosa IV (8-10 mg/kg/min) y lípidos para prevenir catabolismo, e iniciar terapia con lactulosa, reservando hemodiálisis para amonio >300-400 μmol/L o deterioro neurológico rápido 7:
- Suspensión proteica: Eliminar toda ingesta oral de proteínas inmediatamente 7
- Soporte calórico: Proporcionar ≥100 kcal/kg diarios como glucosa IV y lípidos para prevenir catabolismo proteico endógeno 7
- Terapia con secuestradores de nitrógeno: Benzoato de sodio y clorhidrato de L-arginina si los niveles de amonio permanecen elevados 7
- Para CTLN1 específicamente: L-arginina 600 mg/kg (peso <20 kg) o 12 g/m² (peso >20 kg) 7
Indicaciones de Diálisis
- Hemodiálisis urgente: Amonio >150 μmol/L con deterioro neurológico rápido, coma o edema cerebral 7
- Hemodiálisis obligatoria: Amonio >300-400 μmol/L refractario a terapia médica 1, 7
- Eficacia: La hemodiálisis puede reducir amonio de 874 μmol/L a 89 μmol/L en 2-4.5 horas 1
Tratamiento a Largo Plazo
- Dieta restringida en proteínas: Con suplementación de aminoácidos esenciales 1
- Suplementación de L-arginina o L-citrulina: Como cebadores del ciclo de la urea 1
- Trasplante hepático: Corrige la deficiencia genética de ASS1, resultando en reversión de cambios neuroconductuales 4
- Consideración especialmente en pacientes con episodios recurrentes de encefalopatía y convulsiones a pesar de tratamiento médico óptimo 4
Vigilancia de Complicaciones
Riesgo de Carcinoma Hepatocelular
La CTLN1 está asociada con carcinoma hepatocelular 1. Se debe considerar agregar alfa-fetoproteína (AFP) al trabajo sanguíneo metabólico programado en aquellos sin trasplante hepático 1.
Factores Pronósticos
Los determinantes más críticos del resultado neurológico son 7:
- Duración del coma hiperamonémico: Especialmente si dura >3 días
- Niveles de amonio >1,000 μmol/L: Asociados con herniación cerebral y resultados neurológicos pobres
- Presión intracraneal aumentada: Requiere monitoreo continuo