What is the recommended treatment approach for a 30-year-old adult patient with meduloblastoma harboring a Hedgehog pathway mutation, who has undergone macroscopically complete resection but shows residual images on magnetic resonance imaging (MRI)?

Tratamiento para Meduloblastoma en Adulto de 30 Años con Mutación Hedgehog y Resección Macroscópicamente Completa con Imagen Residual en Resonancia

Recomendación Principal

Este paciente debe recibir radioterapia craneospinal (23.4 Gy) con refuerzo al lecho tumoral (hasta 54 Gy) más vincristina semanal concurrente, seguida de quimioterapia de mantenimiento, iniciando dentro de 30-42 días posteriores a la cirugía. 1

Evaluación Inmediata Post-Resección

Confirmación de Imagen Residual

• Obtenga una resonancia magnética cerebral con contraste dentro de las primeras 72 horas postoperatorias para evaluar con precisión el tumor residual, ya que este es el momento óptimo antes de que los cambios postquirúrgicos (edema, sangrado) oscurezcan la interpretación 2
• Si los cambios postquirúrgicos extensos dificultan la evaluación, repita la resonancia a las 2-3 semanas de la cirugía 2
• Realice resonancia magnética de columna completa con contraste dentro de 72 horas postoperatorias para descartar diseminación leptomeníngea, ya que el meduloblastoma tiene alta propensión a la siembra en LCR 2
• Incluya secuencias de difusión (DWI), ya que el meduloblastoma hipercelular presenta señal hiperintensa que facilita la detección de enfermedad residual y metástasis 2

Protocolo de Imagen Específico Requerido

• Utilice secuencias 3D T1 post-contraste con técnicas fast spin echo (SPACE/Cube/VISTA) para minimizar artefactos vasculares que pueden simular enfermedad leptomeníngea 2
• Obtenga imágenes FLAIR T2 post-contraste, altamente sensibles para detectar enfermedad leptomeníngea 2

Caracterización Molecular Obligatoria

Realice pruebas de metilación de ADN de forma rutinaria para confirmar el subgrupo molecular SHH y determinar el estado de TP53, ya que esto es superior a la inmunohistoquímica y crítico para la estratificación de riesgo 2, 1

Implicaciones Pronósticas del Subgrupo SHH

• SHH-activado TP53-silvestre: pronóstico intermedio con supervivencia razonable 1
• SHH-activado TP53-mutante: pronóstico muy pobre, requiere consideración de intensificación terapéutica 1
• La mutación TP53 en el contexto SHH confiere resistencia a inhibidores de smoothened (vismodegib, sonidegib), limitando opciones de terapia dirigida 3

Estratificación de Riesgo

Definición de Riesgo Promedio vs Alto Riesgo

Este paciente califica como riesgo promedio si:

• No hay evidencia de diseminación metastásica en resonancia de columna o citología de LCR 2, 1
• El tumor residual es <1.5 cm² en la resonancia postoperatoria 2, 1

Califica como alto riesgo si:

• Existe diseminación leptomeníngea o metástasis espinales 2, 1
• El tumor residual es ≥1.5 cm² 2, 1
• Histología de células grandes o anaplásica 2

Esquema de Tratamiento Específico

Para Paciente de Riesgo Promedio (Escenario Más Probable)

Radioterapia:

• 23.4 Gy de irradiación craneospinal con refuerzo al lecho tumoral hasta 54 Gy 1
• Inicie dentro de 30-42 días de la resección, ya que retrasos más allá de este período se asocian con peores resultados 1

Quimioterapia Concurrente:

• Vincristina semanal durante la radioterapia 1

Quimioterapia de Mantenimiento:

• Después de completar la radioterapia, administre quimioterapia de mantenimiento 2, 4
• El régimen de Packer (cisplatino, lomustina, vincristina) o cisplatino-etopósido son las opciones más utilizadas en Europa 4

Para Paciente de Alto Riesgo

Radioterapia:

• 36 Gy de irradiación craneospinal con refuerzo al lecho tumoral hasta 54-55.8 Gy 1
• Vincristina semanal concurrente 1

Consideraciones Especiales para Mutación Hedgehog

Limitaciones de Terapias Dirigidas en Primera Línea

• No utilice inhibidores de smoothened (vismodegib, sonidegib) como terapia de primera línea en este momento, ya que aunque existe evidencia de respuesta en enfermedad refractaria 3, no están establecidos como tratamiento estándar inicial 4
• Los inhibidores de smoothened desarrollan resistencia rápida en recaída, lo que sugiere que su reposicionamiento en fases más tempranas del tratamiento está bajo investigación 4
• Si el paciente tiene mutación TP53 confirmada, los inhibidores de smoothened tienen eficacia limitada 3

Ensayos Clínicos Disponibles

Considere fuertemente la participación en ensayos clínicos activos que evalúan inhibidores de smoothened junto con radioterapia y quimioterapia estándar para meduloblastoma SHH de reciente diagnóstico, como los estudios multicéntricos de EORTC y Alliance 2, 1

Referencia a Centro Especializado

Refiera inmediatamente a un centro de excelencia en tumores cerebrales si no está ya en uno, ya que el tratamiento en centros académicos de alto volumen se asocia con:

• Tasas de supervivencia más prolongadas 1
• Reducción del 22% en readmisiones a 30 días 1
• Reducción del 16% en mortalidad a 90 días 1

Estos centros deben proporcionar:

• Capacidad de pruebas de metilación de ADN 2, 1
• Acceso a terapia de protones (preferible para reducir toxicidad) 1
• Juntas multidisciplinarias regulares 2
• Programas de ensayos clínicos 2, 1

Cuidados de Soporte Esenciales

Antes de Iniciar Tratamiento

• Discuta anticoncepción y preservación de fertilidad antes de iniciar radioterapia, dado el alto riesgo de infertilidad inducida por tratamiento en paciente de 30 años 1
• Evalúe función endocrina basal, audición, visión y función neurocognitiva 1

Durante y Después del Tratamiento

• Monitoree disfunción endocrina, déficits auditivos y visuales, y deterioro neurocognitivo de forma continua 1
• Los adultos toleran peor el tratamiento que los niños a pesar de ser más jóvenes, requiriendo vigilancia estrecha de toxicidad 1

Vigilancia Post-Tratamiento

Protocolo de Seguimiento con Imágenes

• Resonancia magnética cerebral cada 2-3 meses durante los primeros 2 años, luego cada 6 meses por 3 años adicionales, después anualmente 2
• Resonancia magnética de columna según indicación clínica o si hubo enfermedad espinal al diagnóstico 2
• Incluya evaluación neurológica, citología de LCR (si indicado), y uso de esteroides en cada evaluación de respuesta 2

Errores Críticos a Evitar

Errores en el Momento del Tratamiento

• No retrase el inicio de radioterapia más allá de 30-42 días desde la resección mientras espera resultados moleculares; la ventana temporal es crítica 1
• No confíe únicamente en inmunohistoquímica para clasificación molecular; la metilación de ADN es más precisa 1

Errores en Protocolos de Imagen

• No utilice protocolos de imagen inadecuados, ya que esto se vincula con peor supervivencia libre de eventos 2, 1
• No omita las secuencias de difusión, que son críticas para detectar tumor residual hipercelular 2
• No confunda artefactos vasculares con enfermedad leptomeníngea; use secuencias fast spin echo post-contraste 2

Errores en Manejo de Enfermedad Residual

• No asuma que "resección macroscópicamente completa" significa ausencia de tumor residual; la resonancia dentro de 72 horas es el estándar de oro para cuantificar enfermedad residual 2
• Si el tumor residual es ≥1.5 cm², el paciente requiere dosis más alta de radioterapia craneospinal (36 Gy vs 23.4 Gy) 1

Manejo de Recurrencia

Si ocurre recurrencia (aproximadamente un tercio de pacientes):

• Realice rebiopsia del tumor para distinguir entre meduloblastoma recurrente y malignidad secundaria, e identificar hallazgos moleculares accionables 1
• La supervivencia en recurrencia es <10% 1
• Considere quimioterapia de altas dosis con rescate de células madre autólogas si hay buena respuesta a reinducción 2
• Evalúe inhibidores de hedgehog (vismodegib, sonidegib) en contexto de ensayo clínico 4, 3