How do we evaluate ifosfamide-induced encephalitis in a cancer patient with symptoms of confusion, agitation, and altered mental status?

Evaluación de la Encefalopatía Inducida por Ifosfamida

La evaluación de la encefalopatía por ifosfamida requiere descartar primero otras causas de alteración del estado mental (progresión tumoral, infección, alteraciones metabólicas) mediante neuroimagen y análisis de LCR, seguido de la suspensión inmediata de ifosfamida y administración de tiamina 100 mg IV cada 8 horas como tratamiento de primera línea. 1

Presentación Clínica y Reconocimiento

La encefalopatía por ifosfamida se manifiesta con un espectro amplio de síntomas neurológicos que incluyen:

• Alteraciones cognitivas: somnolencia, confusión, desorientación, alucinaciones visuales complejas y cambios en el estado mental 2, 3
• Síntomas motores: ataxia cerebelosa, signos extrapiramidales, debilidad y alteraciones del movimiento 2, 4
• Manifestaciones graves: convulsiones, mutismo, coma y en casos fatales, muerte 3, 5
• Cronología: los síntomas típicamente aparecen dentro de 2 a 7 días después de la primera dosis de ifosfamida 5

La incidencia reportada varía entre 10-30% de los pacientes tratados con ifosfamida, siendo más frecuente de lo que inicialmente se reconocía 6, 7

Evaluación Diagnóstica Inicial

Paso 1: Exclusión de Diagnósticos Diferenciales Críticos

Antes de atribuir los síntomas a ifosfamida, es imperativo descartar otras causas potencialmente mortales:

• Progresión tumoral del SNC: realizar neuroimagen (TC o RM cerebral con y sin contraste) para excluir metástasis cerebrales, leptomeníngeas o hemorragia intracraneal 8
• Infección del SNC: el análisis de LCR con citología es esencial para descartar meningitis bacteriana, encefalitis viral (especialmente HSV) o meningitis leptomeníngea 8
• Alteraciones metabólicas: evaluar hiponatremia (SIADH), hipomagnesemia, hipercalcemia, insuficiencia renal y disfunción hepática 8
• Estado epiléptico no convulsivo: considerar EEG si hay alteración de conciencia sin actividad convulsiva motora evidente 8, 4

Paso 2: Estudios de Laboratorio Específicos

Los estudios esenciales incluyen:

• Hemograma completo: para evaluar mielosupresión asociada 2
• Función renal: BUN, creatinina sérica, depuración de creatinina (la toxicidad renal aumenta el riesgo de encefalopatía) 2, 7
• Electrolitos séricos: sodio, potasio, magnesio, calcio, fósforo 8, 2
• Función hepática: enzimas hepáticas y bilirrubina 2
• Albúmina sérica: niveles bajos se asocian con mayor riesgo 7
• Urianálisis: para detectar hematuria microscópica (>10 eritrocitos por campo de alto poder) 2

Paso 3: Neuroimagen

• TC cerebral sin contraste: útil en situaciones de emergencia para excluir hemorragia intracraneal, aunque tiene sensibilidad limitada para detectar cambios tempranos 9
• RM cerebral con y sin contraste: modalidad de elección si está disponible, debe realizarse dentro de 48 horas si se sospecha encefalopatía o encefalitis 8, 9
• Hallazgos esperados en encefalopatía por ifosfamida: los estudios de TC y morfométricos cerebrales son típicamente normales 5

Paso 4: Electroencefalograma (EEG)

• Indicación: realizar EEG en pacientes con alteración de conciencia, especialmente si hay sospecha de actividad convulsiva 8, 4
• Hallazgos: el estado epiléptico no convulsivo puede ser la causa de confusión en algunos casos de encefalopatía por ifosfamida, diagnosticado por patrón de EEG y mejoría aparente tras administración de diazepam intravenoso 4
• Alteraciones paroxismales en el EEG: se han descrito en casos de encefalopatía por ifosfamida, aunque los registros están disponibles solo en casos limitados 4

Paso 5: Análisis de Líquido Cefalorraquídeo

• Cuándo realizar: si la neuroimagen no muestra lesiones ocupantes de espacio o signos de hipertensión intracraneal 8
• Estudios en LCR: citología (para excluir meningitis leptomeníngea), recuento celular, proteínas, glucosa, cultivos bacterianos, PCR para HSV 8
• Hallazgos esperados: en encefalopatía por ifosfamida pura, el LCR suele ser normal o mostrar cambios inespecíficos 5

Factores de Riesgo a Identificar

Evaluar la presencia de factores predisponentes que aumentan el riesgo de encefalopatía:

• Disfunción renal preexistente: elevación de creatinina sérica o disminución de depuración de creatinina 2, 7
• Hipoalbuminemia: niveles bajos de albúmina sérica 7
• Edad avanzada: pacientes ≥65 años tienen mayor riesgo 7
• Enfermedad abdominal voluminosa: puede predisponer a toxicidad 7
• Interacciones medicamentosas: aprepitant/fosaprepitant puede precipitar encefalopatía por ifosfamida al inhibir el metabolismo del fármaco 6
• Concentraciones pico elevadas de ifosfamida: aunque el papel es controversial 7

Manejo Inmediato una vez Confirmado el Diagnóstico

Intervención de Primera Línea

Suspender inmediatamente la infusión de ifosfamida y administrar tiamina 100 mg IV cada 8 horas, lo cual típicamente resuelve la encefalopatía en 10-30 horas. 1

Terapia Alternativa o Adyuvante

• Azul de metileno: 50 mg IV cada 4-6 horas como alternativa o terapia adyuvante 1, 3, 7
• Nota importante: aunque el azul de metileno se ha administrado frecuentemente, su eficacia no ha sido evaluada objetivamente en estudios controlados 7

Medidas de Soporte

• Hidratación vigorosa: mantener hidratación intravenosa adecuada 1, 3
• Corrección de alteraciones electrolíticas: especialmente hiponatremia 1
• Manejo de convulsiones: benzodiazepinas (diazepam IV) para tratamiento sintomático de agitación o convulsiones si ocurren 1, 3, 4
• Protección de vía aérea: considerar traslado a UCI para encefalopatía grado III-IV (somnolencia severa, coma o convulsiones) 1

Monitoreo Durante la Recuperación

• Evaluaciones neurológicas: cada 4-6 horas hasta resolución completa 1
• Pronóstico: la mayoría de los pacientes se recuperan completamente en 3-5 días sin secuelas neurológicas 1, 3
• Casos fatales: se han reportado desenlaces fatales en algunos casos, especialmente cuando hay complicaciones asociadas como insuficiencia renal, alteraciones electrolíticas o mielosupresión severa 5

Trampas Comunes y Cómo Evitarlas

• No asumir que toda alteración mental es por ifosfamida: siempre descartar progresión tumoral cerebral, infección del SNC y alteraciones metabólicas antes de atribuir los síntomas a la quimioterapia 8
• No retrasar la neuroimagen: realizar TC o RM cerebral urgente antes de la punción lumbar si hay déficits focales, alteración de conciencia o sospecha de hipertensión intracraneal 8
• Reconocer el estado epiléptico no convulsivo: considerar EEG en pacientes con confusión persistente sin actividad convulsiva motora evidente 8, 4
• Identificar factores precipitantes: revisar medicamentos concomitantes, especialmente aprepitant, que puede precipitar encefalopatía por ifosfamida 6
• No subestimar la gravedad: aunque generalmente reversible, la encefalopatía por ifosfamida puede progresar a coma y muerte si no se trata adecuadamente 3, 5
• Vigilancia especial en primera dosis: la observación clínica constante durante la infusión, especialmente durante el primer ciclo de terapia, es crucial para detectar toxicidad temprana 7