What is the mechanism of action of azoles and what are the most commonly used azole medications for treating fungal infections in patients with impaired renal function?

Mecanismo de Acción de los Azoles y Fármacos Más Utilizados

Mecanismo de Acción

Los azoles ejercen su actividad antifúngica mediante la inhibición de la enzima lanosterol-14α-desmetilasa (citocromo P450 14α-desmetilasa), bloqueando la conversión de lanosterol a ergosterol, componente esencial de la membrana celular fúngica. 1, 2, 3

• La inhibición de esta enzima resulta en la acumulación de esteroles metilados en posición 14α (como obtusifoliol y 14α-metilfecosterol) y depleción de ergosterol en la pared celular fúngica 3, 4
• Esta alteración en la composición de esteroles causa pérdida de la integridad y funcionalidad de la membrana celular, comprometiendo procesos vitales como el transporte de iones y la función de la ATPasa vacuolar (V-ATPase) 3
• El ergosterol es crítico para la función de la V-ATPase, y su ausencia impide la acidificación vacuolar necesaria para la virulencia fúngica 3

Fármacos Azólicos Más Utilizados

Fluconazol

Fluconazol es el azol de primera línea para candidiasis invasiva, infecciones del SNC y tracto urinario debido a su excelente penetración tisular y perfil de seguridad. 5

• Dosis: Carga de 800 mg (12 mg/kg), seguido de 400 mg (6 mg/kg) diarios para candidiasis invasiva 5
• Biodisponibilidad oral del ~90%, no afectada por alimentos ni pH gástrico 5
• Penetración al LCR alcanza >70% de las concentraciones séricas, siendo el azol preferido para infecciones del SNC 5
• Concentraciones urinarias 10-20 veces superiores a las séricas, ideal para cistitis sintomática 5
• Ajuste renal: Reducir dosis si depuración de creatinina <50 mL/min 5
• Es el inhibidor más débil del CYP3A4 entre los azoles, con menor potencial de interacciones farmacológicas 5

Itraconazol

Itraconazol es el agente de elección para esporotricosis cutánea/linfocutánea y micosis endémicas, con tasas de respuesta del 90-100%. 5

• Dosis: 200 mg diarios para esporotricosis cutánea durante 3-6 meses (2-4 semanas después de resolución de lesiones) 5
• Para enfermedad refractaria: aumentar a 200 mg dos veces al día 5
• Formulaciones: La solución oral tiene mejor absorción que las cápsulas, pero puede causar efectos gastrointestinales 5
• Las cápsulas se absorben mejor con alimentos y bebidas ácidas; la solución oral con estómago vacío 5
• Inhibidores de bomba de protones y antagonistas H2 reducen la absorción de las cápsulas 5
• Monitoreo terapéutico recomendado para asegurar niveles adecuados, especialmente en infecciones invasivas 5

Voriconazol

Voriconazol es el tratamiento de primera línea para aspergilosis invasiva y para infecciones por Candida krusei o C. glabrata resistente a fluconazol. 5

• Excelente penetración al LCR y vítreo (>70% de concentraciones séricas) 5
• Dosis de carga: 400 mg dos veces al día, seguido de mantenimiento según respuesta 5
• Biodisponibilidad oral >90%, aunque disminuye con alimentos 5
• Polimorfismo genético: El CYP2C19 muestra polimorfismo genético; 15-20% de asiáticos y 3-5% de caucásicos/afrodescendientes son metabolizadores lentos, requiriendo ajuste de dosis 1
• Monitoreo terapéutico obligatorio en los primeros 4-7 días para asegurar niveles terapéuticos y evitar toxicidad 5
• Contraindicación absoluta: No coadministrar con alcaloides de la vinca (vincristina) por riesgo de neurotoxicidad severa 5

Posaconazol

Posaconazol ofrece el espectro más amplio entre los azoles, incluyendo actividad contra zigomicetos, siendo el agente preferido para profilaxis en pacientes de alto riesgo. 5, 6

• Aprobado para profilaxis en pacientes ≥2 años con LMA/SMD o trasplante con EICH 5
• Formulación de tabletas de liberación retardada: 300 mg dos veces al día el día 1, luego 300 mg diarios 2
• Absorción aumenta 51% con alimentos ricos en grasa 2
• Tiene la mayor afinidad por la lanosterol-14α-desmetilasa y es mal sustrato para bombas de eflujo, manteniendo actividad contra cepas resistentes a otros azoles 6
• Actividad contra Aspergillus, Candida (incluyendo C. auris), Mucorales, Cryptococcus, y hongos dimórficos 5, 6
• Pacientes >120 kg: Monitorear estrechamente por posible exposición reducida 2

Isavuconazol

Isavuconazol es una alternativa moderna con menor potencial de interacciones farmacológicas y toxicidad cardiovascular comparado con voriconazol. 5

• Espectro similar a voriconazol pero con perfil de seguridad mejorado 5
• Menor prolongación del intervalo QTc comparado con otros azoles 5

Consideraciones Especiales en Insuficiencia Renal

• Fluconazol: Requiere ajuste de dosis si depuración de creatinina <50 mL/min debido a eliminación renal predominante 5
• Itraconazol, voriconazol, posaconazol: No requieren ajuste por insuficiencia renal, pero evitar formulaciones intravenosas con ciclodextrina en pacientes con depuración <50 mL/min 5
• Formulaciones lipídicas de anfotericina B (3-5 mg/kg/día) son preferibles en pacientes con insuficiencia renal cuando se requiere terapia con polienos, minimizando nefrotoxicidad 5

Interacciones Farmacológicas Críticas

Todos los azoles inhiben el citocromo P450 (especialmente CYP3A4) en grado variable, requiriendo vigilancia estrecha de interacciones medicamentosas. 5

• Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): Reducir dosis 30-50% al iniciar azoles y monitorear niveles séricos hasta alcanzar estado estable 5
• Corticosteroides: Monitorear signos de exceso de corticosteroides (síndrome de Cushing, supresión adrenal) con coadministración de azoles 5, 7
• Rifampicina/rifabutina: Evitar combinación con azoles; la rifampicina reduce significativamente niveles de azoles 5
• Anticonceptivos orales: Voriconazol aumenta niveles de etinilestradiol (61%) y noretindrona (53%); monitorear efectos adversos 1
• Inhibidores de bomba de protones: Reducen absorción de itraconazol en cápsulas; usar solución oral o administrar con bebidas ácidas 5

Advertencias Clínicas Importantes

• Resistencia cruzada: Aislados con susceptibilidad reducida a fluconazol o itraconazol pueden mostrar resistencia cruzada a otros azoles, requiriendo terapia antifúngica alternativa 1
• Prolongación del QTc: Todos los azoles pueden prolongar el intervalo QTc; evaluar riesgo-beneficio en pacientes con trastornos cardíacos 5
• Hepatotoxicidad: Monitorear función hepática periódicamente, especialmente con itraconazol y voriconazol 5
• Monitoreo terapéutico: Obligatorio para voriconazol, itraconazol y posaconazol en infecciones invasivas para asegurar eficacia y evitar toxicidad 5