What is Capecitabine (Xeloda) and what are its uses and potential adverse reactions?

¿Qué es la Capecitabina y para qué sirve?

La capecitabina es un profármaco oral de fluoropirimidina que se convierte selectivamente en 5-fluorouracilo (5-FU) en el tejido tumoral, aprobado principalmente para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, cáncer de mama metastásico, y como alternativa a 5-FU intravenoso en combinación con radioterapia para cáncer anal. 1

Mecanismo de Acción y Características Farmacológicas

• La capecitabina es un profármaco que se activa preferentemente en el sitio del tumor mediante la enzima timidina fosforilasa, que se encuentra en concentraciones más altas en tejidos tumorales comparado con tejido sano 2, 3
• Tiene una biodisponibilidad cercana al 100% después de administración oral, con un Tmax de 1.5-2 horas 3
• La eliminación es predominantemente renal, requiriendo reducción de dosis del 75% en pacientes con depuración de creatinina de 30-50 mL/min, y está contraindicada si la depuración es <30 mL/min 3

Indicaciones Principales

Cáncer Colorrectal

• Aprobada como terapia de primera línea para cáncer colorrectal metastásico cuando se prefiere monoterapia con fluoropirimidina 3, 4
• En estudios fase III, capecitabina demostró tasas de respuesta objetiva superiores comparada con 5-FU/leucovorina (26% vs 17%, P<0.001), aunque sin diferencias significativas en tiempo hasta progresión o supervivencia global 3, 4
• El régimen CAPOX (capecitabina + oxaliplatino) es una alternativa aceptada a FOLFOX para terapia adyuvante en cáncer de colon estadio III 5
• La dosis recomendada es capecitabina 1,000 mg/m² vía oral dos veces al día por 14 días con oxaliplatino 130 mg/m² IV día 1, cada 3 semanas 5, 6

Cáncer de Mama Metastásico

• Aprobada en combinación con docetaxel para pacientes con cáncer de mama metastásico que han fallado a terapia con antraciclinas 2, 3
• La combinación capecitabina/docetaxel demostró superioridad sobre docetaxel solo: tasa de respuesta 42% vs 30% (P=0.006), tiempo medio hasta progresión 6.1 vs 4.2 meses (P<0.001), y supervivencia global 14.5 vs 11.5 meses (P=0.013) 2, 3
• Como monoterapia, está aprobada para pacientes resistentes a paclitaxel y antraciclinas, con tasas de respuesta de 15-29% 5, 3

Cáncer Gástrico y Gastroesofágico

• Capecitabina es tan efectiva como 5-FU en pacientes con cáncer gastroesofágico avanzado, con un perfil de toxicidad global favorable 5
• El estudio REAL-2 demostró que capecitabina y oxaliplatino son tan efectivos como 5-FU y cisplatino respectivamente en cáncer gastroesofágico avanzado no tratado previamente 5
• El estudio ML17032 mostró supervivencia global superior con capecitabina/cisplatino vs 5-FU/cisplatino (10.5 vs 9.3 meses) 5

Cáncer Anal

• Mitomicina/capecitabina + radioterapia es una alternativa aceptada a mitomicina/5-FU + radioterapia para cáncer anal estadios I-III 5
• Estudios retrospectivos no mostraron diferencias significativas en respuesta completa clínica, control locorregional a 3 años, supervivencia global o supervivencia libre de colostomía entre capecitabina y 5-FU infusional 5
• Las toxicidades hematológicas grado 3/4 fueron significativamente menores con capecitabina 5

Reacciones Adversas

Efectos Adversos Más Característicos

El síndrome mano-pie es el efecto adverso más característico y frecuente de capecitabina, afectando hasta 73% de pacientes, con 11% experimentando eventos grado 3 que pueden requerir modificaciones de dosis o interrupciones del tratamiento 7

Efectos Adversos Comunes (>25% incidencia con monoterapia)

• Linfopenia 2
• Anemia 2
• Diarrea 7, 2
• Síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar) 7, 2
• Náusea 2
• Fatiga 2
• Hiperbilirrubinemia 2, 3
• Dermatitis 2
• Vómito 2

Efectos Hematológicos

• La trombocitopenia es especialmente común cuando capecitabina se combina con otros agentes 7
• Comparada con 5-FU/leucovorina, capecitabina causa significativamente menos mielosupresión 3, 4

Toxicidad en Regímenes de Combinación

Con Docetaxel

• Mayor incidencia de síndrome mano-pie (25.2% vs 1.3% con gemcitabina/docetaxel) 7
• Mayor incidencia de náusea/vómito (8% vs 3.4%) 7
• Mayor incidencia de mucositis (4.4% vs 1.3%) 7

Con Neratinib

• Incidencia muy alta de diarrea: 83% cualquier grado, 24% grado 3/4 7
• Diarrea grado 3 en 29% de pacientes en estudios de combinación 7

Poblaciones Especiales y Consideraciones de Seguridad

Pacientes Mayores de 65 Años

• Mayor riesgo de toxicidad severa (34% toxicidad grado 3 o mayor), incluyendo muertes relacionadas con tratamiento 7
• Los médicos deben prestar atención particular al monitoreo de efectos adversos en ancianos 1

Insuficiencia Renal

• Pacientes con insuficiencia renal requieren ajuste de dosis ya que la eliminación es principalmente renal 7, 3
• Reducción de dosis del 75% si depuración de creatinina 30-50 mL/min 3
• Contraindicada si depuración <30 mL/min 3

Deficiencia de DPD

• Pacientes con deficiencia parcial o completa de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (3-5% de la población) pueden experimentar toxicidad potencialmente mortal 7

Manejo de Efectos Adversos

Estomatitis

• Para estomatitis grado 2 o mayor (eritema doloroso, edema o úlceras de boca o lengua, pero capaz de comer), los pacientes deben suspender capecitabina inmediatamente e iniciar tratamiento sintomático 1

Diarrea

• Para diarrea leve: loperamida 4 mg cuatro veces al día 7
• Para diarrea persistente (>1 semana): tratar como diarrea grado 2 7
• Para diarrea severa: loperamida cada 2 horas, y si no hay mejoría después de 24-48 horas, considerar octreótido 100 μg tres veces al día 7
• Para diarrea grado 3-4 con neutropenia, fiebre, ingesta oral reducida u otros síntomas preocupantes, puede requerirse hospitalización inmediata 7

Fiebre y Neutropenia

• Los pacientes que desarrollen fiebre de 100.5°F o mayor u otra evidencia de infección potencial deben llamar a su médico inmediatamente 1

Interacciones Medicamentosas Importantes

Anticoagulantes

• Los pacientes que reciben capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina deben monitorear su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) con gran frecuencia y ajustar la dosis del anticoagulante en consecuencia 1
• Se han reportado alteraciones en parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes tomando capecitabina con warfarina o fenprocumón 1
• En un estudio de interacción con dosis única de warfarina, hubo un aumento significativo en el AUC medio de S-warfarina, con el valor máximo de INR aumentando 91% 1

Fenitoína

• El nivel de fenitoína debe monitorearse cuidadosamente en pacientes tomando capecitabina y fenitoína, y la dosis de fenitoína puede necesitar reducirse 1
• Reportes post-comercialización indican que algunos pacientes recibiendo capecitabina y fenitoína tuvieron toxicidad asociada con niveles elevados de fenitoína 1

Leucovorina

• La concentración de 5-fluorouracilo aumenta y su toxicidad puede potenciarse con leucovorina 1
• Se han reportado muertes por enterocolitis severa, diarrea y deshidratación en pacientes ancianos recibiendo leucovorina semanal y fluorouracilo 1

Administración y Consideraciones Prácticas

• Capecitabina debe administrarse dentro de 30 minutos después de una comida, ya que los datos actuales de seguridad y eficacia se basan en administración con alimentos 1
• Los pacientes norteamericanos pueden experimentar mayor toxicidad con capecitabina que los pacientes europeos, por lo que se recomienda una dosis inicial de 1,000 mg/m² dos veces al día para pacientes con buen estado funcional, con monitoreo cercano en el primer ciclo 5, 6
• La dosis estándar aprobada por FDA para cáncer colorrectal y de mama metastásico es 1,250 mg/m² vía oral dos veces al día por 2 semanas de cada ciclo de 3 semanas 3