What is the mechanism of action of 5-fluorouracil (5-FU) in a cancer patient?

¿Qué hace el 5-fluorouracilo (5-FU)?

Mecanismo de Acción Principal

El 5-fluorouracilo es un agente quimioterapéutico antimetabolito que inhibe la síntesis de ADN al bloquear la enzima timidilato sintasa, impidiendo la formación de timidina necesaria para la replicación del ADN tumoral. 1, 2

Vías Metabólicas y Activación

• El 5-FU se metaboliza a través de las mismas vías metabólicas que el uracilo, una pirimidina natural 2
• Tanto las células normales como tumorales metabolizan el 5-FU a dos metabolitos activos clave: 5-fluoro-2'-desoxiuridina monofosfato (FdUMP) y 5-fluorouridina trifosfato (FUTP) 1
• La capecitabina, un profármaco oral del 5-FU, se convierte enzimáticamente en 5-FU in vivo mediante tres pasos enzimáticos secuenciales en el hígado y tejidos tumorales 1, 3

Mecanismos Duales de Citotoxicidad

Primer mecanismo - Inhibición de la síntesis de ADN:

• El FdUMP se une covalentemente con el cofactor folato N5-10-metilentetrahidrofolato y la timidilato sintasa, formando un complejo ternario 1
• Esta unión inhibe la conversión de desoxiuridilato a timidilato, el precursor necesario del trifosfato de timidina 1
• La deficiencia de timidilato bloquea la síntesis de ADN e inhibe la división celular 1

Segundo mecanismo - Interferencia con ARN:

• Las enzimas transcripcionales nucleares incorporan erróneamente FUTP en lugar de trifosfato de uridina (UTP) durante la síntesis de ARN 1
• Este error metabólico interfiere con el procesamiento del ARN y la síntesis de proteínas 1

Aplicaciones Clínicas en Oncología

Cáncer Colorrectal

• El 5-FU es el componente fundamental de la quimioterapia paliativa de primera línea para cáncer colorrectal metastásico, utilizado en regímenes como FOLFOX (5-FU/leucovorina/oxaliplatino) y FOLFIRI (5-FU/leucovorina/irinotecán) 4
• Los regímenes de infusión de 5-FU/leucovorina son menos tóxicos que los regímenes en bolo y deben usarse preferentemente 4
• La quimioterapia combinada con FOLFOX o FOLFIRI proporciona tasas de respuesta más altas, supervivencia libre de progresión más prolongada y mejor supervivencia que el 5-FU/leucovorina solo 4
• La exposición a los tres citotóxicos (fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán) en varias secuencias resulta en la supervivencia más prolongada 4

Otros Cánceres

• El 5-FU se utiliza para tratar cánceres de mama, gástricos, pancreáticos y de piel 5, 2
• La capecitabina (2000 mg/m²/día durante 14 de cada 21 días) conlleva un riesgo de diarrea en 30-40% de los pacientes (grave en 10-20%) 4

Farmacocinética y Administración

Propiedades Farmacocinéticas

• El 5-FU tiene una vida media de eliminación muy corta de aproximadamente 8-20 minutos debido al rápido catabolismo hepático 2
• Después de la administración parenteral, hay una distribución rápida del fármaco y eliminación rápida 2
• El 5-FU atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica por difusión pasiva a pesar de su corta vida media 5
• La unión a proteínas plasmáticas de la capecitabina y sus metabolitos es menor del 60% 1

Vías de Administración

• La preparación parenteral es la forma de dosificación principal, utilizada por vía intravenosa (bolo o infusión continua) 2
• La absorción oral es deficiente con biodisponibilidad errática, por lo que la capecitabina se desarrolló como alternativa oral 2, 3
• Los alimentos reducen tanto la velocidad como el grado de absorción de capecitabina, con Cmax y AUC disminuidos en 60% y 35%, respectivamente 1

Toxicidades Importantes y Efectos Adversos

Toxicidad Gastrointestinal

• La diarrea asociada con la terapia de 5-FU puede ser acuosa o sanguinolenta 4
• La interrupción de la integridad del revestimiento intestinal puede permitir el acceso de organismos entéricos al torrente sanguíneo, con potencial de sepsis abrumadora, particularmente si el nadir de granulocitos coincide con la diarrea 4
• La diarrea se observa más comúnmente cuando el 5-FU se co-administra con leucovorina, siendo ligeramente más común con la administración en bolo que con la continua 4
• Los factores de riesgo incluyen tumor primario no resecado, episodios previos de diarrea inducida por quimioterapia y sexo femenino 4

Cardiotoxicidad

El 5-FU causa principalmente vasoespasmo coronario e isquemia miocárdica, no insuficiencia cardíaca congestiva, con dolor torácico tipo angina como síntoma cardíaco más frecuente (incidencia de 1-68% dependiendo de la intensidad del monitoreo). 6, 7

• El vasoespasmo coronario es un mecanismo primario de cardiotoxicidad del 5-FU, con espasmo persistente documentado durante cateterismo cardíaco 6
• El 5-FU induce vasoconstricción independiente del endotelio a través de mecanismos mediados por proteína quinasa C en el músculo liso vascular 6
• La lesión endotelial directa conduce a oclusiones microtrombóticas indetectables por angiografía coronaria 6
• Los pacientes con antecedentes de vasoespasmo coronario tienen un riesgo sustancialmente elevado de eventos cardíacos recurrentes y potencialmente mortales cuando se tratan con 5-FU, y el fármaco generalmente debe evitarse 6

Deficiencia de Dihidropirimidina Deshidrogenasa (DPD)

• La administración de 5-FU a pacientes con deficiencia de la enzima metabolizadora dihidropirimidina deshidrogenasa puede conducir a complicaciones potencialmente mortales, incluyendo diarrea grave, mucositis y pancitopenia 4

Neurotoxicidad

• El 5-FU se ha asociado con efectos secundarios a largo plazo de deterioro cognitivo, conocido como "cerebro quimio" o "niebla quimio" 5
• Los pacientes reportan síntomas que incluyen confusión y deterioro de la memoria, que pueden durar de meses a años 5
• El 5-FU puede inducir apoptosis y deprimir la proliferación celular en las regiones neurogénicas del cerebro adulto, incluyendo la zona subgranular dentro del hipocampo 5

Interacciones Farmacológicas Críticas

• Las interacciones entre agentes quimioterapéuticos, particularmente regímenes basados en 5-FU y warfarina, pueden agregar dificultad para mantener un INR terapéutico 4
• Un estudio en pacientes con cáncer avanzado encontró una interacción farmacocinética significativa entre capecitabina y warfarina, resultando en actividad anticoagulante exagerada 4
• El uso combinado de doxorrubicina y paclitaxel está limitado por una mayor incidencia de toxicidad cardíaca 7

Consideraciones Especiales en Poblaciones Vulnerables

Pacientes Ancianos

• La quimioterapia adyuvante basada en 5-FU se asoció significativamente con mortalidad reducida en pacientes ancianos con cáncer de colon en estadio III (HR para muerte fue 0.66) 4
• No se observó interacción significativa entre la edad y la eficacia del tratamiento con 5-FU más ácido folínico 4
• La incidencia de toxicidad no aumentó en pacientes >70 años excepto por leucopenia en un estudio 4