What is the diagnosis and treatment approach for pediatric patients with congenital hemolytic anemias?

Anemias Hemolíticas Congénitas en Pediatría

Etiología

Las anemias hemolíticas congénitas (AHC) en pediatría se clasifican en tres categorías principales: defectos de membrana eritrocitaria, enzimopatías y alteraciones de la eritropoyesis. 1, 2

Defectos de Membrana

• Esferocitosis hereditaria y eliptocitosis hereditaria son los defectos de membrana más comunes, causados por mutaciones en genes que codifican proteínas del citoesqueleto eritrocitario (EPB41, espectrina, anquirina) 1, 3
• Estomatocitosis hereditaria (incluyendo la canalopatía de Gardos) representa un grupo menos frecuente de defectos de membrana 4

Enzimopatías

• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es la enzimopatía más común, con hemólisis desencadenada por fármacos oxidantes o infecciones 5, 1, 2
• Deficiencia de piruvato quinasa (PK) es el defecto enzimático glucolítico más frecuente, presentándose con anemia crónica, esplenomegalia e ictericia 6, 1, 2
• Enzimopatías ultra-raras incluyen deficiencias de glucosafosfato isomerasa, fosfofructoquinasa, adenilato quinasa, triosafosfato isomerasa, fosfoglicerato quinasa, hexoquinasa y pirimidina 5'-nucleotidasa 1

Alteraciones de la Eritropoyesis

• Anemias diseritropoyéticas congénitas son condiciones ultra-raras que pueden sospecharse en la vida temprana 1, 2

Cuadro Clínico

Los hallazgos clínicos cardinales incluyen anemia, hemólisis, esplenomegalia, ictericia y colelitiasis, con modo de inicio y severidad variables. 1, 7

Presentación Neonatal Severa

• Ictericia neonatal severa con hiperbilirrubinemia no conjugada requiere alto índice de sospecha para diagnóstico oportuno 2
• Anemia severa dependiente de transfusiones puede manifestarse desde el nacimiento en casos graves 3, 2
• La esferocitosis hereditaria, deficiencia de PK y deficiencia de G6PD son las causas más comunes de presentación neonatal severa 2

Manifestaciones Crónicas

• Anemia crónica con palidez y fatiga 1
• Esplenomegalia por secuestro y destrucción eritrocitaria 1, 2
• Colelitiasis por hiperbilirrubinemia crónica 1
• Sobrecarga de hierro en pacientes transfusión-dependientes 8, 9

Signos Extra-hematológicos

• Pueden presentarse manifestaciones extra-hematológicas dependiendo de la etiología específica 1

Diagnóstico

El diagnóstico requiere historia familiar detallada, hallazgos clínicos, morfología eritrocitaria y pruebas bioquímicas, con secuenciación de nueva generación (NGS) como estándar de oro para casos complejos. 6, 1, 4

Evaluación Inicial Obligatoria

• Biometría hemática completa con diferencial y cuenta de reticulocitos para evaluar grado de anemia y respuesta medular 6, 9
• Frotis de sangre periférica buscando esferocitos, esquistocitos, eliptocitos u otras anormalidades morfológicas 6, 9, 2
• Marcadores de hemólisis: LDH elevada, haptoglobina disminuida o ausente, bilirrubina indirecta elevada, hemoglobina libre 8, 6, 9, 2

Diferenciación Inmune vs No-Inmune

• Prueba de antiglobulina directa (Coombs directo) debe realizarse antes de iniciar tratamiento para diferenciar hemólisis inmune de no-inmune 8, 6, 9
• Prueba de antiglobulina indirecta detecta autoanticuerpos libres en suero 6

Pruebas Específicas para Enzimopatías

• Actividad de piruvato quinasa por espectrofotometría es el método de referencia para deficiencia de PK (sensibilidad 95%, especificidad 98%) 6
• ADVERTENCIA CRÍTICA: Los niveles de PK pueden ser falsamente normales con reticulocitosis marcada, transfusiones recientes, remoción incompleta de plaquetas/leucocitos o enzimas mutantes cinéticamente anormales 6
• Esperar 90-120 días post-transfusión antes de realizar ensayos enzimáticos, ya que los eritrocitos del donante contribuyen a actividad enzimática normal causando falsos negativos 6
• Actividad de G6PD para excluir deficiencia enzimática 6, 9

Pruebas para Defectos de Membrana

• Prueba de fragilidad osmótica o prueba de unión de eosina-5-maleimida (EMA) para membranopatías como esferocitosis y eliptocitosis hereditarias 6

Pruebas Moleculares/Genéticas

• Panel NGS de 68+ genes relacionados con anemias hemolíticas es el estándar de oro para AHC hereditarias 6, 4
• Secuenciación del gen PKLR (Sanger o NGS) confirma deficiencia de PK cuando los ensayos enzimáticos son equívocos 6
• La secuenciación del exoma completo puede identificar diagnósticos en casos con anemia severa de etiología poco clara después de evaluación clínica extensa 3
• NGS dirigido aumenta el número de diagnósticos en casos con anemia inexplicada; los defectos del citoesqueleto se detectan bien con herramientas convencionales, reservando NGS para casos atípicos 4

Estudios Auxiliares Esenciales

• Ferritina sérica, saturación de transferrina y estudios de hierro excluyen deficiencia de hierro como factor confusor 6
• Niveles de vitamina B12 y folato descartan causas megaloblásticas de anemia macrocítica 6
• Citometría de flujo para hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) debe considerarse con sospecha clínica (sensibilidad 90%, especificidad 95%) 6, 9
• Electrolitos séricos, BUN y creatinina para evaluar compromiso renal 6
• Pruebas de función hepática para evaluar contribución hepática a hiperbilirrubinemia 6

Contexto Clínico Requerido

• Historia clínica detallada incluyendo ictericia neonatal, historia de transfusiones, exposición a fármacos 6
• Historia familiar para condiciones hereditarias 6
• Momento de la última transfusión sanguínea afecta la interpretación de ensayos enzimáticos 6

Hallazgos al Diagnóstico

Hallazgos de Laboratorio Característicos

• Anemia con hemoglobina variable según severidad 6, 9, 2
• Reticulocitosis marcada indicando respuesta medular compensatoria 6, 9, 2
• LDH elevada como marcador de destrucción celular 8, 6, 9, 2
• Haptoglobina disminuida o ausente por unión a hemoglobina libre 8, 6, 9, 2
• Bilirrubina indirecta elevada por catabolismo del hemo 8, 6, 9, 2

Morfología Eritrocitaria Específica

• Esferocitos en esferocitosis hereditaria 6, 9
• Eliptocitos en eliptocitosis hereditaria 6
• Morfología normal o casi normal en deficiencia de PK 6
• Esquistocitos sugieren microangiopatía trombótica (aunque su ausencia no la descarta debido a baja sensibilidad) 6

Factores Confusores a Considerar

• Pérdida sanguínea concomitante, deficiencia de nutrientes 1
• Alteraciones de marcadores hemolíticos por otras causas (aloinmunización, agentes infecciosos, trastornos metabólicos raros) 1
• Coexistencia de otros trastornos hemolíticos (anemia hemolítica autoinmune, HPN) 1
• Asociación con enfermedades de médula ósea, renales o hepáticas 1
• Otras causas de sobrecarga de hierro (hemocromatosis hereditaria, hemoglobinopatías, enfermedades metabólicas) 1

Tratamiento

El manejo varía según la etiología específica y severidad, priorizando transfusiones para mantener hemoglobina segura, evitando sobretransfusión, con esplenectomía considerada en casos seleccionados. 8, 9, 3

Manejo de Anemia Severa

• Transfusiones de concentrados eritrocitarios para mantener hemoglobina en niveles seguros evitando sobretransfusión 8
• Mantener hemoglobina 7-8 g/dL en pacientes estables para evitar suprimir eritropoyesis endógena y empeorar riesgo de aloinmunización 9
• Productos sanguíneos leucorreducidos para minimizar aloinmunización 9
• Considerar tipificación extendida de antígenos eritrocitarios para prevenir aloinmunización en pacientes transfusión-dependientes 9
• Coordinación con banco de sangre es crucial en pacientes con múltiples aloanticuerpos o historia de reacciones transfusionales severas 9

Tratamiento Específico por Etiología

Anemia Hemolítica Autoinmune (si DAT positivo)

• Prednisona oral 0.5-1 mg/kg/día con suplementación de ácido fólico 1 mg diario para casos moderados (Grado 2) 9
• Metilprednisolona intravenosa 1-2 mg/kg/día inmediatamente para casos severos (Grado 3-4) 8, 9
• Si no hay respuesta en 1-2 semanas, agregar inmunoglobulina intravenosa (IGIV) 0.4-1 g/kg/día por 3-5 días 9
• NUNCA usar anti-D intravenoso en anemia hemolítica autoinmune ya que puede exacerbar la hemólisis 9

Defectos de Membrana (Esferocitosis/Eliptocitosis)

• Esplenectomía quirúrgica resulta en independencia transfusional en casos severos transfusión-dependientes 3
• ADVERTENCIA: La esplenectomía está contraindicada en ciertas etiologías, por lo que el diagnóstico molecular preciso es esencial antes de la intervención 3

Deficiencia de Piruvato Quinasa

• Monitoreo del estado de hierro y considerar terapia de quelación de hierro según guías para transfusiones crónicas 8, 6, 9
• Terapias activadoras y terapia génica en desarrollo 6

Deficiencia de G6PD

• Evitar fármacos oxidantes y tratar infecciones desencadenantes 5
• Manejo de soporte durante episodios hemolíticos agudos 5

Monitoreo de Sobrecarga de Hierro

• Monitoreo regular de niveles de ferritina en pacientes transfusión-dependientes 8, 9
• Considerar resonancia magnética hepática para evaluar depósito de hierro en pacientes con requerimientos transfusionales crónicos 9
• Iniciar terapia de quelación de hierro si se desarrolla sobrecarga sistémica de hierro 8, 9

Suplementación

• Ácido fólico 1 mg diario en todos los pacientes con hemólisis crónica 9

Protocolo de Monitoreo Durante Tratamiento Activo

• Monitoreo semanal de hemoglobina hasta que el descenso de esteroides esté completo 9
• Evaluación de cuenta de reticulocitos para confirmar respuesta medular 9
• Seguimiento de marcadores de hemólisis (LDH, haptoglobina, bilirrubina) para evaluar respuesta al tratamiento 9

Monitoreo a Largo Plazo

• Evaluación regular de función hepática y complicaciones de hipertensión portal 8
• Evaluación de función renal, electrolitos y estado ácido-base 8
• Monitoreo de signos de encefalopatía hepática que puede precipitarse por hemólisis 8
• Evaluar causas secundarias de anemia hemolítica si no se identificaron previamente 8

Consideraciones Especiales en Enfermedad Hepática Descompensada

• Reducir dosis de medicamentos metabolizados por el hígado 8
• Monitorear toxicidad farmacológica ya que el metabolismo está reducido en enfermedad hepática severa 8
• Ajustar dosis de medicamentos considerando metabolismo alterado en enfermedad hepática 8
• Monitoreo de complicaciones de sangrado por coagulopatía y trombocitopenia 8
• Evaluar síndrome hepatorrenal y manejar apropiadamente 8

Trampas Críticas a Evitar

• Retrasar el tratamiento en casos severos aumenta la mortalidad; el tratamiento debe iniciarse inmediatamente cuando se identifica hemólisis Grado 3-4 9
• Evitar sobretransfusión transfundiendo solo hasta hemoglobina 7-8 g/dL en pacientes estables 9
• No realizar esplenectomía sin diagnóstico molecular confirmado ya que está contraindicada en ciertas etiologías 3
• No interpretar actividad de PK sin considerar reticulocitosis, transfusiones recientes o contaminación leucocitaria 6