Síndrome Mielodisplásico en Pediatría
Etiología
Los síndromes mielodisplásicos pediátricos son trastornos clonales raros con una incidencia anual de 1-4 casos por millón, representando menos del 5% de las neoplasias hematológicas infantiles, y se distinguen fundamentalmente de los SMD en adultos por su fuerte asociación con síndromes de predisposición genética germinal. 1, 2
Causas Primarias y Secundarias
Aproximadamente 30-45% de los casos pediátricos están asociados con síndromes de predisposición genética subyacente, lo que representa una característica distintiva de la mielodisplasia en pacientes pediátricos 3, 4
Los síndromes de falla medular hereditaria constituyen una asociación frecuente con SMD en niños, incluyendo anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, y síndrome de Shwachman-Diamond 1, 2
Síndromes de predisposición germinal recientemente identificados incluyen mutaciones en GATA2, ETV6, SRP72, y SAMD9/SAMD9-L, que predisponen específicamente al desarrollo de SMD/leucemia mieloide aguda 1, 2
SMD secundario relacionado con terapia ocurre en un subgrupo de pacientes que recibieron quimioterapia intensiva o radioterapia para una neoplasia previa no relacionada 3, 5
La incidencia de SMD secundario relacionado con terapia está aumentando debido al mayor número de niños que sobreviven al cáncer primario con quimioterapia o radioterapia 5
Alteraciones Citogenéticas Específicas
La monosomía 7 es la anormalidad cromosómica más común en SMD pediátrico, frecuentemente ocurriendo como anormalidad única y siendo fuertemente sugestiva de SMD 5
Los cambios genéticos que predisponen a los niños al SMD permanecen en gran medida oscuros, a diferencia de los adultos donde se han identificado múltiples mutaciones recurrentes 5
Cuadro Clínico
La presentación clínica en niños se caracteriza por citopenias con manifestaciones variables de insuficiencia medular, incluyendo anemia sintomática, infecciones recurrentes por neutropenia severa, y sangrado/equimosis por trombocitopenia. 1, 2
Manifestaciones Hematológicas
Citopenias refractarias son la manifestación cardinal, pudiendo afectar una, dos o las tres líneas celulares 6, 1
Anemia que requiere transfusiones de glóbulos rojos es una presentación común 2
Neutropenia severa con susceptibilidad aumentada a infecciones bacterianas y fúngicas 2
Trombocitopenia con tendencia al sangrado y equimosis 6
La dependencia transfusional es un factor pronóstico importante y criterio para considerar trasplante 2
Evolución Natural
El riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda es del 25-35% a 5 años en adultos, aunque los datos pediátricos específicos son limitados debido a la rareza de la enfermedad 6
La insuficiencia medular (infección y hemorragia) es la causa principal de muerte, con más pacientes falleciendo antes de que ocurra LMA franca 6
La heterogeneidad en la presentación y curso clínico es característica de los SMD pediátricos 5
Diagnóstico
El diagnóstico de SMD pediátrico requiere un enfoque integral que incluye morfología con citoquímica, inmunofenotipificación, cariotipo, FISH y genética molecular específica en médula ósea, siendo mandatorio evaluar para síndromes de predisposición genética germinal. 6, 4
Estudios Mandatorios en Sangre Periférica
Frotis de sangre periférica con evaluación de displasia en una o más líneas celulares y enumeración de blastos es mandatorio 6, 7
Displasia eritroide: anisocitosis, poiquilocitosis, punteado basófilo 6, 7
Displasia mieloide: anomalía de pseudo-Pelger-Huët (hipolobulación nuclear), hipogranulación/degranulación citoplasmática 6, 7
Displasia megacariocítica: anisocitosis plaquetaria, plaquetas gigantes 6, 7
Conteo de al menos 200 células en el frotis de sangre periférica 7
Estudios Mandatorios en Médula Ósea
Aspirado de médula ósea con evaluación morfológica, citoquímica (tinción de hierro para sideroblastos anillados), y enumeración de blastos es mandatorio 6
Biopsia de médula ósea para evaluar celularidad, fibrosis y topografía es mandatoria, especialmente en casos de aspirado seco o sospecha de SMD subyacente 6
Para calificar como displasia significativa, >10% de las células nucleadas en la línea afectada deben mostrar características displásicas 7
Tinción de May-Grünwald-Giemsa para evaluación morfológica óptima 7
Estudios Citogenéticos y Moleculares Mandatorios
Análisis citogenético con al menos 20 metafases analizadas es mandatorio para determinar clonalidad y estratificación pronóstica 6
Anormalidades cromosómicas recurrentes que proporcionan evidencia presuntiva de SMD primario incluyen: del(5q), monosomía 7 o del(7q), trisomía 8, del(20q), i(17q), del(12p), del(11q), del(13q), del(9q), id(X)(q13), inv(3)(q21q26.2), t(6;9)(p23;q34), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(11;16)(q23;p13.3), t(2;11)(p21;q23) 6
FISH está recomendado cuando la citogenética estándar falla repetidamente (ausencia de metafases o metafases de mala calidad) 6
Análisis de mutaciones de genes candidatos (SF3B1, TET2, RUNX1, ASXL1, SRSF2, TP53, U2AF1, NRAS/KRAS, DNMT3A, ZRSR2, EZH2) está sugerido para evaluación pronóstica confiable 6
Inmunofenotipificación por Citometría de Flujo
Inmunofenotipificación por citometría de flujo está recomendada para detectar anormalidades en compartimentos eritroide, mieloide inmaduro, granulocitos en maduración, monocitos, y compartimentos linfoides 6
Métodos estándar del International Flow Cytometry Working Group dentro de la European LeukemiaNet deben utilizarse 6
Estudios Adicionales Críticos en Pediatría
Evaluación para síndromes de predisposición genética germinal es crítica para clasificación y manejo óptimos en pacientes pediátricos 4
Análisis genéticos específicos en pacientes con sospecha de síndromes de falla medular hereditaria 6
Pruebas virales: anti-VIH, anti-parvovirus B19 (en SMD hipoplásico), citomegalovirus 6
Estudios de hierro: hierro sérico, capacidad total de unión al hierro, ferritina 6
Vitamina B12 y ácido fólico sérico/RBC-folato 6
Lactato deshidrogenasa, bilirrubina, haptoglobina 6
Clon de hemoglobinuria paroxística nocturna 6
Hallazgos al Diagnóstico
Citopenia refractaria de la infancia (RCC) es el subtipo más frecuente de SMD pediátrico, ocurriendo en aproximadamente la mitad de todos los casos, con características histopatológicas específicas 2, 5
Médula ósea hipocelular puede estar presente en un subgrupo de pacientes con RCC 2
Monosomía 7 como anormalidad única es altamente sugestiva de SMD en niños 5
Cariotipo complejo se asocia con peor pronóstico 2
Consideraciones Diagnósticas Especiales
Cuando la displasia es sutil o equívoca, se recomienda un período de observación de 6 meses con investigación repetida de médula ósea antes de confirmar el diagnóstico de SMD 6, 8
En niños con bajo conteo de blastos y otras aberraciones cromosómicas o cariotipo normal (sin monosomía 7), deben ser observados estrechamente antes de establecer el diagnóstico de SMD 5
El frotis periférico solo es insuficiente para el diagnóstico de SMD—debe combinarse con examen de médula ósea, análisis citogenético y correlación clínica 7
Clasificación Diagnóstica
Los SMD deben clasificarse según los criterios de la OMS revisados en 2008, que incluyen citopenia refractaria de la infancia (RCC), SMD avanzado y SMD relacionado con terapia 1, 4
La clasificación de la OMS 2008 introdujo una subclase estrictamente definida de leucemias agudas de linaje ambiguo (leucemias agudas de fenotipo mixto) basada en criterios inmunofenotípicos detallados 6
Tratamiento
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) de un donante HLA-idéntico es el tratamiento de elección para la mayoría de los niños con SMD, siendo indicado rutinariamente para todos los pacientes con SMD con exceso de blastos, SMD secundario a quimiorradioterapia previa, y RCC asociada con monosomía 7, cariotipo complejo, neutropenia severa o dependencia transfusional. 1, 2
Indicaciones Específicas para TCMH Alogénico
TCMH está indicado en SMD con exceso de blastos (RAEB-1 y RAEB-2) 1, 2
TCMH está indicado en SMD relacionado con terapia (secundario) 1, 2
TCMH está recomendado para RCC asociada con monosomía 7 1, 2
TCMH está recomendado para pacientes con neutropenia severa 1, 2
TCMH está recomendado para pacientes con dependencia transfusional 1, 2
Tipo de Donante
TCMH de un donante relacionado HLA-idéntico, cuando esté disponible, es el tratamiento de elección 1, 5
TCMH de donante no relacionado adecuado puede rescatar una gran proporción de pacientes 5
Enfoques novedosos de TCMH de un familiar HLA-haploidentico después de manipulación selectiva del injerto permiten reducir las complicaciones relacionadas con el trasplante 1
Terapia Inmunosupresora como Alternativa
La terapia inmunosupresora puede ser una opción de tratamiento para pacientes con RCC que tienen médula ósea hipocelular y ausencia de monosomía 7 o cariotipo complejo 2
La tasa de respuesta a terapia inmunosupresora es menor que la observada en anemia aplásica severa 2
Una proporción relevante de estos pacientes posteriormente necesitarán TCMH por falta de respuesta o recaída 2
Esquemas de Tratamiento Específicos
Algoritmo de Tratamiento para SMD Pediátrico:
SMD con exceso de blastos (RAEB-1/RAEB-2):
SMD secundario relacionado con terapia:
RCC con monosomía 7 o cariotipo complejo:
RCC con neutropenia severa o dependencia transfusional:
RCC con médula ósea hipocelular, sin monosomía 7, sin cariotipo complejo:
Cuidados de Soporte
Transfusiones de glóbulos rojos para anemia sintomática 6
Transfusiones de plaquetas para trombocitopenia con sangrado o procedimientos 6
Factores de crecimiento hematopoyético pueden considerarse en casos seleccionados 6
Quelación de hierro en pacientes con dependencia transfusional crónica 6
Profilaxis y tratamiento agresivo de infecciones en pacientes con neutropenia severa 2
Consideraciones Especiales
Los pacientes deben ser evaluados en un centro con competencia hematológica específica para proporcionar un enfoque diagnóstico integral 6, 8
La evaluación para síndromes de predisposición germinal es crítica antes del TCMH, ya que puede afectar la selección del donante y el acondicionamiento 4
El monitoreo regular del conteo sanguíneo es esencial para todos los trastornos de médula ósea 8
Exámenes periódicos de médula ósea pueden ser necesarios para evaluar la progresión de la enfermedad o la respuesta al tratamiento 8