Hemofilia en Pediatría
Etiología
La hemofilia es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X causado por deficiencia de factores de coagulación, siendo la hemofilia A (deficiencia de Factor VIII) la más común. 1
- La hemofilia A resulta de mutaciones en el gen F8 que codifica el Factor VIII de coagulación 2
- La hemofilia B es causada por deficiencia del Factor IX 1
- La transmisión es ligada al X, afectando principalmente a varones, mientras las mujeres son portadoras 1
- La severidad se clasifica según niveles de factor: severa (<1 UI/dL), moderada (1-5 UI/dL), y leve (5-40% de actividad normal) 2, 1
Cuadro Clínico
Los pacientes con hemofilia severa presentan sangrados espontáneos recurrentes, especialmente hemartrosis, que sin tratamiento adecuado conducen a artropatía hemofílica crónica y discapacidad permanente. 1, 3
Manifestaciones por edad:
- Período neonatal: Sangrado inusual (cefalohematomas extensos, sangrado post-circuncisión) o antecedente familiar positivo 1
- Lactantes: Hemorragia intracraneal (ICH) ocurre en 6% de los lactantes con hemofilia, resultando en muerte en 13.5% o secuelas permanentes en 39% de los afectados 4
- Niños mayores: Hematomas anormales/sangrado excesivo, sangrado inusual tras procedimientos invasivos (amigdalectomía, circuncisión) 1
- Manifestación cardinal: Hemartrosis recurrentes que llevan a daño musculoesquelético progresivo (artropatía hemofílica) 3
Impacto funcional:
- El 87% de pacientes no tratados experimentan episodios de sangrado mayor 4
- Los sangrados recurrentes se asocian con ausentismo escolar aumentado y menor rendimiento académico en matemáticas, lectura y logro total 5
- Los niños con ≥12 episodios de sangrado/año tienen puntuaciones de funcionamiento físico casi una desviación estándar por debajo de la población general 5
Diagnóstico
El diagnóstico debe sospecharse en varones con sangrado anormal y confirmarse mediante pruebas de coagulación específicas. 1
Pruebas de laboratorio:
- Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): Prolongado en hemofilia 1
- Ensayo cromogénico de Factor VIII: Método preferido para medir actividad del factor, utilizando proteínas bovinas (insensibles a emicizumab) para monitoreo durante tratamiento 6
- Nivel de Factor VIII o IX: Define la severidad (severa <1 UI/dL, moderada 1-5 UI/dL, leve 5-40%) 2, 1
- Detección de inhibidores: Ensayo Bethesda cromogénico con base bovina para detectar anticuerpos anti-FVIII 6
Consideraciones especiales:
- Emicizumab interfiere con pruebas basadas en vía intrínseca (aPTT), produciendo tiempos de coagulación falsamente acortados 6
- Los ensayos cromogénicos con factores humanos sobreestiman el potencial hemostático de emicizumab 6
- Los efectos de emicizumab en pruebas de coagulación pueden persistir hasta 6 meses después de la última dosis 6
Tratamiento
La profilaxis con concentrados de Factor VIII iniciada tempranamente (antes de los 2 años o después del primer sangrado articular) es el estándar de oro para hemofilia A severa, previniendo la artropatía hemofílica. 4, 2, 3
Estrategia de tratamiento por edad y severidad:
Lactantes (<1 año):
- Emicizumab subcutáneo debe considerarse fuertemente como primera línea desde los primeros días de vida para prevenir hemorragia intracraneal 4
- El estudio HAVEN 7 demostró seguridad y eficacia en 55 lactantes sin casos de ICH 4
- Dosis: 3 mg/kg semanal por 4 semanas, luego 1.5 mg/kg semanal 6
- Ventaja: Evita acceso venoso central y reduce carga de tratamiento 4
Niños (1-12 años):
Opciones de primera línea (en orden de preferencia): 4
Terapia sin factor (emicizumab): Subcutánea cada 1-2 semanas
Factor VIII de vida media extendida (EHL): Menos infusiones semanales
Factor VIII de vida media estándar (SHL): Al menos semanal, intravenoso 2
Adolescentes (13-17 años):
- Factor VIII de vida media ultra-extendida (UHL) preferido para adolescentes activos con buen acceso venoso 4
- Emicizumab como alternativa para aquellos con adherencia deficiente o problemas de acceso venoso 4
Hemofilia A severa y moderadamente severa:
- Profilaxis sobre tratamiento episódico (recomendación fuerte) 4, 2
- Profilaxis primaria iniciada antes de los 2 años previene daño articular 3
- Profilaxis secundaria retrasa progresión de artropatía establecida 3
Hemofilia A leve a moderada:
- Tratamiento a demanda para episodios de sangrado o antes de procedimientos 2
- Desmopresina (DDAVP 0.3 mcg/kg) puede usarse en hemofilia A leve con niveles de FVIII ≥5% 4
Manejo de inhibidores (complicación más seria):
El 20-35% de pacientes con hemofilia A severa desarrollan inhibidores neutralizantes contra FVIII infundido. 2
Tratamiento de sangrado agudo con inhibidores:
Agentes bypass de primera línea: 4
- Factor VII activado recombinante (rFVIIa): 46-150 mcg/kg cada 2-24 horas
- Concentrado de complejo protrombínico activado (aPCC)
- Eficacia: 90% en casos no quirúrgicos, 86% en casos quirúrgicos 4
Si falla un agente bypass, cambiar al alternativo 4
PRECAUCIÓN: Evitar combinación de rFVIIa + aPCC excepto en sangrados que amenacen vida o extremidades (riesgo trombótico) 4
Erradicación de inhibidores:
- Inducción de tolerancia inmune (ITI): Infusiones regulares de FVIII, exitosa en ~70% de pacientes 2
- Emicizumab: Opción efectiva para profilaxis en pacientes con inhibidores 2, 6
Consideraciones especiales:
Acceso vascular:
- Catéteres venosos centrales o fístulas arteriovenosas son importantes para niños que requieren administración repetida/urgente de concentrados 1
- Emicizumab subcutáneo evita esta necesidad 4
Actividad física:
- La actividad física es importante y contribuye a mejor coordinación, resistencia, flexibilidad y fuerza 1
- Debe fomentarse con profilaxis adecuada 1
Procedimientos invasivos:
- Profilaxis con agentes bypass antes de procedimientos menores o mayores 4
- Incluso acceso venoso periférico puede causar sangrado significativo 4
- Cirugía debe retrasarse hasta erradicación de inhibidor si es posible 4
Terapias emergentes:
- Terapia génica basada en AAV (valoctocogene roxaparvovec): Infusión IV única que transfiere información genética funcional de F8 a hepatocitos, permitiendo producción endógena de FVIII a largo plazo 2
- Actualmente aprobada para adultos, en investigación para población pediátrica 2
Monitoreo crítico:
- Vigilancia de episodios de sangrado intercurrente, particularmente cuando niveles de FVIII están en valle 2
- Niños en profilaxis con ≥12 sangrados/año pueden requerir ajuste de dosis (≥3 infusiones/semana vs <2 infusiones/semana) 5
- Evaluación de adherencia: Emicizumab mejora adherencia comparado con concentrados de factor 4
Advertencias importantes:
- Emicizumab + aPCC: Existe interacción medicamentosa con riesgo de hipercoagulabilidad; usar con extrema precaución 6
- Agentes antifibrinolíticos + aPCC: Contraindicados según información de prescripción 4
- Los efectos de emicizumab persisten hasta 6 meses después de la última dosis debido a su vida media prolongada 6