Mecanismo de Acción del Paracetamol
El paracetamol actúa principalmente inhibiendo la producción de prostaglandinas en el sistema nervioso central, con efectos adicionales a través de la activación indirecta del sistema endocannabinoide y la modulación de las vías serotoninérgicas descendentes. 1
Inhibición de la Ciclooxigenasa Central
El mecanismo principal del paracetamol involucra la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX) dentro del sistema nervioso central y en tejidos periféricos, aunque el mecanismo exacto permanece parcialmente desconocido 2, 1. A diferencia de los AINEs tradicionales, el paracetamol inhibe la COX mediante un mecanismo único: actúa a través del metabolismo por la función peroxidasa de estas isoenzimas, lo que resulta en la inhibición de la formación del radical fenoxilo de un residuo de tirosina crítico esencial para la actividad ciclooxigenasa 3.
- El paracetamol muestra selectividad para inhibir la síntesis de prostaglandinas cuando hay niveles bajos de ácido araquidónico y peróxidos disponibles, pero tiene poca actividad cuando estos niveles son sustanciales 3
- Esta característica explica por qué el paracetamol no suprime la inflamación severa de la artritis reumatoide pero sí inhibe la inflamación menor resultante de procedimientos como extracciones dentales 3
Evidencia de Variante de COX-1
Investigaciones recientes sugieren que el paracetamol actúa a través de la inhibición de una enzima variante derivada del gen COX-1, no de la COX-1 clásica 4. Los datos in vivo de ratones transgénicos COX-1 demuestran que el paracetamol trabaja mediante la inhibición de esta variante enzimática para mediar sus acciones analgésicas y particularmente termorregulatorias (antipiréticas e hipotérmicas) 5, 4.
- La acción hipotérmica y antipirética del paracetamol se atenúa significativamente en ratones knockout de COX-1, pero se retiene completamente en ratones knockout de COX-2 4
- Ni el inhibidor selectivo de COX-1 (SC560) ni el inhibidor dual COX-1/COX-2 (indometacina) inducen hipotermia a dosis farmacológicamente activas, lo que confirma que el paracetamol no actúa a través de la COX-1 clásica 4
Sistema Endocannabinoide
El paracetamol funciona como un profármaco que, tras su desacetilación a su amina primaria (p-aminofenol), se conjuga con ácido araquidónico para formar N-arachidonoylphenolamine (AM404), un compuesto endocannabinoide conocido 6, 5. La enzima involucrada es la hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH) 6.
- El AM404 es un agonista de los receptores TRPV1 y un inhibidor de la recaptación celular de anandamida, lo que conduce a niveles aumentados de cannabinoides endógenos 6, 5
- Los antagonistas del receptor CB1, a dosis que previenen completamente la actividad analgésica de un agonista selectivo CB1, previenen completamente la actividad analgésica del paracetamol 6
- Este hallazgo explica finalmente el mecanismo de acción del paracetamol y la peculiaridad de sus efectos, incluyendo los conductuales 6
Vías Serotoninérgicas Descendentes
El paracetamol potencia la vía inhibitoria serotoninérgica descendente para mediar su acción analgésica 1, 5. Los efectos analgésicos del paracetamol se reducen por inhibidores de múltiples sistemas de neurotransmisores endógenos, incluyendo sistemas serotoninérgicos, opioides y cannabinoides 3.
- Esta modulación de las vías serotoninérgicas contribuye significativamente al efecto analgésico central del paracetamol 7
- El mecanismo de acción es complejo e incluye efectos tanto de los procesos de antinocicepción periféricos (inhibición de COX) como centrales (COX, vía neuronal serotoninérgica descendente, vía L-arginina/NO, sistema cannabinoide) 7
Diferencias con los AINEs
A diferencia de los AINEs, el paracetamol tiene una selectividad aparente por COX-2, demostrada por su pobre actividad antiplaquetaria y buena tolerancia gastrointestinal 3. El paracetamol también inhibe otras enzimas peroxidasas, incluyendo la mieloperoxidasa, lo que resulta en una disminución de la formación de oxidantes halogenantes (ácido hipocloroso, ácido hipobromoso) que pueden estar asociados con múltiples patologías inflamatorias 3.
- El paracetamol tiene un espectro de acción similar al de los AINEs y se asemeja particularmente a los inhibidores selectivos de COX-2, pero es en promedio un analgésico más débil 3
- A diferencia de los AINEs, el paracetamol causa efectos gastrointestinales, cardiovasculares y renales mínimos a dosis terapéuticas 2
Consideraciones Importantes
Advertencia crítica: Aunque el mecanismo de acción del paracetamol permanece parcialmente desconocido después de más de un siglo de uso clínico 2, 5, la evidencia convergente apunta a un mecanismo complejo que involucra múltiples sistemas (COX variante, endocannabinoide, serotoninérgico) actuando principalmente a nivel del sistema nervioso central 1, 6, 7.