Esquemas de Tratamiento para Linfoma Pediátrico
Linfoma de Hodgkin Pediátrico
Los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin deben recibir quimioterapia combinada adaptada al riesgo con dosis reducidas de agentes alquilantes, doxorrubicina y bleomicina, seguida de radioterapia de campo involucrado de baja dosis (15-25 Gy) solo para pacientes que no logran respuesta completa temprana. 1
Estratificación por Riesgo y Regímenes Específicos
Enfoque Norteamericano (Children's Oncology Group):
- Riesgo bajo e intermedio: ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona, ciclofosfamida) con omisión de radioterapia en pacientes con respuesta temprana adecuada 1
- Riesgo alto: ABVE-PC intensificado con radioterapia de campo involucrado para respondedores inadecuados 1
Enfoque Europeo (Consorcio Euronet):
- Riesgo bajo: OEPA (vincristina, etopósido, prednisona, doxorrubicina) por 2 ciclos; radioterapia omitida en el 30% que logra respuesta completa 1
- Riesgo intermedio y alto: OEPA seguido de COPDac (ciclofosfamida, vincristina, prednisona, dacarbazina) con radioterapia de campo involucrado para todos excepto respondedores completos tempranos 1
Principios de Radioterapia Pediátrica
La radioterapia pediátrica utiliza dosis significativamente menores (15-25 Gy) y campos más pequeños (campo involucrado o nodo involucrado) comparado con protocolos de adultos (35-45 Gy), resultando en menor exposición cardíaca y pulmonar 1. La transición de radioterapia de campo extendido a campo involucrado y más recientemente a sitio involucrado ha reducido claramente la morbilidad post-tratamiento y mortalidad prematura, especialmente neoplasias subsecuentes 1.
Terapia Adaptada a Respuesta
El uso de FDG-PET como biomarcador de respuesta a quimioterapia ha facilitado la reducción y eliminación de radioterapia consolidativa para pacientes que logran resolución rápida de actividad de enfermedad 1. Los pacientes menos responsivos a quimioterapia reciben radioterapia guiada por imagen con dosis reducidas a tejidos normales 1.
Consideraciones Especiales en Adolescentes
En adolescentes de 17-21 años con linfoma de Hodgkin, el tratamiento con enfoque adulto versus pediátrico resultó en aproximadamente 10% menos pacientes recibiendo radiación pero aproximadamente 10% de reducción en supervivencia libre de progresión 1. Las implicaciones de terapia adicional para recaída deben considerarse al elegir el enfoque 1.
Enfermedad Recaída/Refractaria
Para primera recaída, brentuximab vedotin (BV) secuencial seguido de quimioterapia ICE aumentada para pacientes sin respuesta completa produjo tasa de respuesta completa de 76% 1. BV está aprobado por FDA para linfoma de Hodgkin recaído o progresado después de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT) 1, 2.
Para enfermedad localmente extensa y estadio avanzado, ABVD sigue siendo el estándar de cuidado en Estados Unidos 1.
Linfoma No Hodgkin Pediátrico
Los pacientes pediátricos con linfoma no Hodgkin localizado (Estadios I y II) deben recibir quimioterapia combinada de intensidad reducida y duración más corta (8 meses) sin radioterapia, logrando supervivencia libre de enfermedad de 87.9% a 4 años. 3
Régimen de Quimioterapia para Enfermedad Localizada
El régimen estándar incluye: vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona, mercaptopurina y metotrexato por 8 meses 3. La radioterapia puede omitirse de forma segura sin comprometer sustancialmente la excelente probabilidad de curación 3.
Toxicidad Comparativa
Los efectos tóxicos del tratamiento (mielosupresión, mucositis e infección) fueron significativamente peores entre pacientes que recibieron la combinación de quimioterapia y radioterapia comparado con quimioterapia sola 3.
Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) Pediátrica
Los pacientes pediátricos con LLA de células B deben recibir inducción con régimen de 4 drogas (corticosteroide, vincristina, antraciclina y pegaspargasa), seguido de profilaxis del SNC con quimioterapia intratecal, consolidación y mantenimiento prolongado por 2-3 años totales desde el diagnóstico. 4
Inducción
- Corticosteroide: Prednisona preferida sobre dexametasona en pacientes menores de 1 año para minimizar riesgo de toxicidad, particularmente osteonecrosis, aunque dexametasona proporciona mejor penetración al SNC 4
- Vincristina: 1.4 mg/m² IV (máximo 2 mg) semanalmente durante inducción 4
- Antraciclina: Daunorrubicina 25-30 mg/m² IV semanalmente 4
- L-asparaginasa: Pegaspargasa 2,500 IU/m² IV (1-3 dosis durante inducción según protocolo) 4
Profilaxis del Sistema Nervioso Central
La terapia dirigida al SNC debe iniciarse durante inducción y continuar durante todo el tratamiento, incluyendo quimioterapia intratecal con metotrexato, citarabina y dexametasona (terapia intratecal triple) 4. Metotrexato sistémico de alta dosis debe incorporarse durante fases de consolidación 4.
Consolidación/Intensificación
Después de lograr remisión completa, la terapia de consolidación incluye metotrexato de alta dosis, ciclofosfamida, citarabina y mercaptopurina en varias combinaciones 4. Dosis adicionales de pegaspargasa deben administrarse durante consolidación 4.
Estratificación por Riesgo y Enfermedad Residual Mínima (ERM)
La evaluación de ERM al final de inducción es el factor pronóstico más crítico: ERM ≥0.01% requiere terapia intensificada, mientras ERM <0.01% permite seguir con consolidación y mantenimiento estándar 4, 5, 6.
Mantenimiento
La terapia de mantenimiento estándar continúa por aproximadamente 2-3 años totales desde el diagnóstico e incluye: mercaptopurina oral diaria, metotrexato oral semanal, pulsos mensuales de vincristina y pulsos de dexametasona 4.
LLA de Células T Pediátrica
Los pacientes pediátricos con LLA de células T deben inscribirse en ensayo clínico cuando sea posible, o recibir quimioterapia multiagente intensiva como COG AALL1231, COG AALL0434, DFCI-ALL protocolo 16-001, o SJRCH Total Therapy XVII, con fuerte consideración para agregar nelarabina para mejorar supervivencia libre de enfermedad y reducir riesgo de recaída del SNC. 6
Estrategia de Metotrexato
Capizzi-MTX (metotrexato de dosis escalonada sin rescate de leucovorina más pegaspargasa) es superior a metotrexato de alta dosis con rescate de leucovorina, produciendo supervivencia libre de enfermedad a 5 años de 91.5% vs 85.3% (P=0.005) y supervivencia global de 93.7% vs 89.4% (P=0.04) 6.
Estratificación por Riesgo
- Riesgo estándar: ERM día 29 <0.01%, estado SNC-1, ausencia de enfermedad testicular, sin pretratamiento con esteroides 6
- Riesgo alto: No cumple criterios de riesgo estándar o muy alto riesgo 6
- Riesgo muy alto: ERM al final de consolidación >0.1% 6
Pacientes de riesgo muy alto pueden continuar quimioterapia o buscar terapia alternativa con consideración para trasplante de células hematopoyéticas (HCT) como parte de consolidación 6.
Enfermedad Recaída/Refractaria
La inscripción en ensayo clínico permanece como opción preferida para LLA-T recaída/refractaria 6. Regímenes alternativos incluyen: régimen conteniendo nelarabina, régimen conteniendo bortezomib, UKALL R3 Block 1, BFM Intensification Block 1, régimen conteniendo venetoclax, régimen conteniendo daratumumab, y régimen basado en TKI si translocación clase-ABL presente 6.
Consideraciones Importantes y Advertencias
Toxicidad a Largo Plazo
La supervivencia a 5 años para niños menores de 20 años al diagnóstico ahora excede 95% para linfoma de Hodgkin, pero viene al costo de mayor morbilidad tardía y mortalidad comparado con población general 1. Las mujeres jóvenes expuestas a radiación de manto tienen alto riesgo de cáncer de mama subsecuente, motivando la adaptación de radioterapia respecto a uso general y volumen de tejido expuesto 1.
Preservación de Fertilidad
Dosis acumulativas altas de agentes alquilantes y radiación gonadal afectan adversamente la función reproductiva masculina y femenina 1. El procarbazina tiene efectos particularmente deletéreos en pacientes masculinos 1. Los regímenes alternativos preservan tasas de curación sin comprometer fertilidad para la mayoría de pacientes 1.
Hiperleucocitosis en LLA
El inicio temprano y continuación de quimioterapia es crítico para manejo de hiperleucocitosis y previene complicaciones relacionadas con leucostasis, incluyendo hemorragia del SNC y complicaciones pulmonares 5. La hiperleucocitosis al momento de presentación es característica de alto riesgo que requiere terapia intensificada 5.
Agentes Dirigidos Emergentes
Aunque rituximab (anticuerpo anti-CD20) y brentuximab vedotin (conjugado anticuerpo-droga anti-CD30) se usan regularmente en regímenes de tratamiento de primera y segunda línea para linfoma en adultos, ningún agente dirigido ha ganado aún aprobación regulatoria para uso en pacientes pediátricos con linfoma 7. Inhibidores de punto de control inmune, inhibidores de fosfatidilinositol-3-quinasa e inhibidores de tirosina quinasa de Bruton aparecen como opciones de tratamiento muy prometedoras 7.