Karbapenemler ve Metotreksat İntoksikasyonu Yönetimi
Acil Müdahale Protokolü
Metotreksat intoksikasyonunda leukovorin (folinik asit) derhal verilmelidir - bu yaşam kurtarıcı ve zamana bağlı kritik bir müdahaledir. 1
İlk 1 Saat İçinde Yapılması Gerekenler
- Leukovorin (folinik asit) hemen başlatın: Metotreksat seviyesi bilinmiyorsa başlangıç dozu 100 mg/m² IV, ardından her 6 saatte bir (oral veya IV) metotreksat seviyeleri 0.05 µmol/L'nin altına düşene kadar devam edin 1
- Son 1 saat içinde ≥1 mg/kg oral alım varsa: Aktif kömür uygulayın 1
- Agresif hidrasyon başlatın: IV sıvılar ile böbrek eliminasyonunu artırın 1, 2
- İdrar alkalinizasyonu: Sodyum bikarbonat ile idrar pH'sını >7.0'da tutarak böbrek tübüllerinde metotreksat kristalizasyonunu önleyin 1, 2
Kritik Uyarı: Folik Asit Değil, Folinik Asit
- Sadece leukovorin (folinik asit) metotreksat metabolik bloğunu bypass eder - folik asit akut toksisite tedavisinde etkisiz olup sadece önleme içindir 1, 3
- 24 saatten sonra başlatılan leukovorin etkinliği dramatik şekilde azalır 1
Karbapenem-Metotreksat Etkileşimi
Karbapenemler doğrudan metotreksat toksisitesini artırmaz, ancak böbrek fonksiyonunu etkileyerek dolaylı risk oluşturabilir.
Böbrek Fonksiyonu İzlemi
- Metotreksat %85 böbreklerden atılır - herhangi bir böbrek bozukluğu toksisite riskini dramatik şekilde artırır 3, 4
- Karbapenem kullanımı sırasında serum kreatinin ve kreatinin klirensi yakından izlenmelidir 5
- Kreatinin klirensinin <60 mL/dk olması durumunda metotreksat dozu ayarlanmalı veya kesilmelidir 5
Yüksek Riskli İlaç Etkileşimleri
Aşağıdaki ilaçlar metotreksat ile kesinlikle kaçınılmalıdır:
- Trimetoprim-sulfametoksazol (Bactrim): Her iki ilaç da folik asit antagonisti olduğundan ciddi kemik iliği süpresyonu riski vardır 1, 3
- NSAİİ'ler: Böbrek eliminasyonunu azaltarak metotreksat seviyelerini yükseltir, özellikle yüksek doz metotreksat ile tehlikelidir 1, 6, 7
- Vankomisin: Açık böbrek bozukluğu olmasa bile metotreksat klirensi belirgin şekilde bozabilir 7
Spesifik Toksisite Yönetimi
Hematolojik Toksisite (En Ölümcül Komplikasyon)
- Miyelosüpresyon metotreksat ilişkili ölümlerin %67'sini oluşturur 1
- Tam kan sayımı acil olarak kontrol edilmelidir 1, 3
- Ciddi nötropeni (<1×10⁹/L) durumunda: Ateş varsa hastaya antibiyotik ± G-CSF (filgrastim 5 µg/kg/gün subkutan) başlatılması konusunda uyarı yapın 1
- Lökosit <3.5×10⁹/L veya nötrofil <2×10⁹/L ise metotreksat kesilmeli, sayımlar düzelene kadar beklenmelidir 1
Pulmoner Toksisite
- Pulmoner fibrozis metotreksat ilişkili ölümlerin ikinci en sık nedenidir (%18) 1
- Yeni başlayan kuru öksürük, nefes darlığı veya ateş gelişiminde metotreksat derhal kesilmelidir 1, 3
- Bazal akciğer grafisi tüm hastalarda tedavi başlamadan önce çekilmelidir 1, 3
Hepatotoksisite
- Transaminazlar normal üst sınırın 2 katını aşarsa metotreksat kesilmelidir 1
- Karaciğer fonksiyon testleri 2-4 hafta içinde tekrarlanmalıdır - anormallikler geçici olabilir 1
Monitörizasyon Protokolü
Laboratuvar Takibi
- İlk 24 saatte: Serum kreatinin ve metotreksat seviyesi ölçülmeli 5
- Metotreksat seviyesi <0.05 µmol/L olana kadar: Günde en az bir kez serum metotreksat ve kreatinin ölçümü yapılmalıdır 5
- Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri yakından izlenmelidir 1
Tedavide Gecikme Kriterleri
Aşağıdaki durumlarda metotreksat verilmemelidir: 5
- Lökosit sayısı <1500/mikrolitre
- Nötrofil sayısı <200/mikrolitre
- Trombosit sayısı <75,000/mikrolitre
- Serum bilirubin >1.2 mg/dL
- SGPT >450 U
- Mukozit mevcut ve iyileşme kanıtı yok
- Persistan plevral efüzyon (infüzyondan önce drene edilmelidir)
Özel Durumlar
Standart Önlemlere Rağmen Yüksek Metotreksat Seviyeleri
- Karboxipeptidaz G2 (glukarpidaz): Metotreksat konsantrasyonunda en hızlı düşüşü sağlar (%86 azalma) 8
- Standart tedavilere yanıt vermeyen hastalarda National Institutes of Health'den şefkat kullanımı bazında temin edilebilir 1
- Hemodiyaliz: Hasta standart hemodiyalizi tolere edemiyorsa, maksimum efluent hızlarında sürekli venovenöz hemodiyafiltrasyon (CVVHDF) metotreksat klirensi artırır 8
Risk Faktörleri
Aşağıdaki hastalar özellikle yüksek risktedir: 1, 3
- İleri yaş (>50-70 yaş)
- Böbrek yetmezliği (en önemli risk faktörü)
- Hipoalbuminemi
- Folat desteği almama
- İlaç etkileşimleri (NSAİİ'ler, trimetoprim-sulfametoksazol, penisilinler)
- Metotreksat dozlama hataları (günlük yerine haftalık)
Önleme Stratejileri
- Tüm hastalara folat desteği verilmelidir: 1-5 mg günlük (metotreksat dozlama günü hariç) 1, 3
- Hastanın kullandığı tüm ilaçlar sürekli gözden geçirilerek metotreksat toksisitesini artırabilecek etkileşimler belirlenmeli 1
- Hastalar ateş, ağız ülserasyonu, olağandışı morarma, şiddetli bulantı/kusma, koyu idrar veya nefes darlığı gibi belirtileri derhal bildirmeleri konusunda eğitilmelidir 6
Sık Yapılan Hatalar
- Leukovorin uygulamasını geciktirmek: Son metotreksat dozundan >24 saat sonra başlatılırsa etkinlik şüphelidir 1
- Düşük serum seviyelerinin toksisiteyi dışladığını varsaymak: Klinik prezentasyona göre tedavi edin - serum metotreksat seviyeleri toksisite ile korele olmayabilir 1
- Folik asit ile folinik asidi karıştırmak: Sadece leukovorin (folinik asit) antidot olarak işlev görür 1, 3
- Antibiyotikleri erken kesmek: Enfeksiyon çözülene ve antibiyotik kürü tamamlanana kadar metotreksat kesilmeli 1