Uso de Azatioprina como Ahorrador de Corticoides en Trasplante Cardíaco con Diarrea Infecciosa
Advertencia Crítica en el Contexto de Diarrea Infecciosa
En un receptor de trasplante cardíaco con diarrea infecciosa activa, la azatioprina debe ser temporalmente reducida o suspendida hasta resolver la infección, ya que mantener la inmunosupresión completa durante infecciones activas aumenta significativamente la morbilidad y puede prolongar la infección por meses. 1
- Los pacientes con trasplante cardíaco que desarrollan infecciones gastrointestinales crónicas (como norovirus) requieren reducciones escalonadas de la inmunosupresión para lograr la resolución de síntomas, aunque esto conlleva riesgo de rechazo 1
- La azatioprina, como agente antiproliferativo, contribuye al estado de inmunosupresión que permite la persistencia de infecciones entéricas 1
Protocolo de Uso de Azatioprina como Ahorrador de Corticoides
Dosificación Inicial y Ajuste
La dosis estándar de azatioprina en trasplante cardíaco es 1-3 mg/kg/día, administrada en combinación con inhibidores de calcineurina y corticoides en dosis bajas. 2, 3
- En el régimen FK506 (tacrolimus), la azatioprina se utiliza exitosamente con esteroides en dosis bajas, logrando reducción promedio a 8.6 mg de prednisona diaria 2
- El 30% de los pacientes pueden ser destetados completamente de esteroides cuando se usa azatioprina con tacrolimus 2
- Con ciclosporina, la azatioprina permite reducción rápida de prednisona desde 200 mg a 15-20 mg/día en 7 días 3
Optimización Según TPMT
Antes de iniciar azatioprina, debe medirse la actividad de tiopurina metiltransferasa (TPMT) para titular la dosis apropiadamente. 4
- Pacientes con TPMT muy baja o ausente: Azatioprina está contraindicada 5
- Pacientes con TPMT baja (10% de población): Usar dosis reducidas de 0.5 mg/kg/día 4
- Pacientes con TPMT alta (10% de población): Pueden requerir hasta 3.5-4 mg/kg/día para efecto terapéutico 4
- Dosis objetivo estándar: 2.5 mg/kg/día en pacientes con TPMT normal 4
Período de Latencia y Evaluación de Eficacia
La azatioprina requiere al menos 6 semanas para mostrar efectos clínicos, y la falla terapéutica solo debe determinarse después de 3 meses a dosis de 2.5 mg/kg/día. 4
- No usar azatioprina como monoterapia para inducción de remisión en casos agudos debido a este período de latencia 4
- Durante las primeras 6 semanas, mantener dosis completas de corticoides mientras la azatioprina alcanza efecto terapéutico 4
Monitorización Obligatoria
Protocolo de Laboratorio
Realizar hemograma completo y pruebas de función hepática semanalmente durante las primeras 4 semanas, luego reducir a mínimo cada 3 meses indefinidamente. 4, 5
- Aumentar frecuencia de monitoreo si se incrementa la dosis 4
- En pacientes con TPMT baja, monitorear más frecuentemente que lo indicado arriba 4
- Reducir dosis si linfocitos caen por debajo de 0.5 × 10⁹/L 5
Vigilancia de Toxicidad
Instruir al paciente a reportar inmediatamente: infección, sangrado/moretones inexplicables, ictericia, o dolor abdominal agudo. 4
- El dolor abdominal agudo requiere medición de amilasa sérica para descartar pancreatitis aguda inducida por azatioprina 4
- La mielosupresión puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, no solo al inicio 5
Manejo Específico en Diarrea Infecciosa
Algoritmo de Decisión
Identificar el patógeno: Realizar coprocultivo, PCR viral (norovirus, CMV), y considerar parásitos 1
Evaluar severidad de la infección:
- Diarrea leve sin deshidratación: Considerar reducción de 25-50% de azatioprina
- Diarrea moderada-severa o prolongada (>2 semanas): Suspender azatioprina temporalmente 1
Suspender medicamentos diarreogénicos: Revisar micofenolato mofetil si está en uso, ya que causa efectos gastrointestinales 4
Tratamiento específico:
Monitoreo de rechazo: Vigilar signos de rechazo cardíaco durante reducción de inmunosupresión 1
Reanudación de Azatioprina Post-Infección
Reiniciar azatioprina a dosis completa solo después de resolución completa de la diarrea y confirmación de eliminación del patógeno. 1
- Considerar reinicio gradual (50% de dosis por 1 semana, luego dosis completa) si la infección fue prolongada
- Mantener monitoreo semanal de hemograma por 4 semanas después de reiniciar 4
Interacciones Medicamentosas Críticas en Trasplante Cardíaco
Contraindicaciones Absolutas
Nunca coadministrar azatioprina con alopurinol o febuxostat: riesgo de mielotoxicidad potencialmente mortal. 5
- Si se requiere tratamiento de hiperuricemia, usar alternativas como rasburicasa
- La combinación aumenta niveles de 6-mercaptopurina (metabolito activo) hasta niveles tóxicos 5
Interacciones con Inmunosupresores Primarios
La azatioprina no tiene interacciones farmacocinéticas significativas con ciclosporina o tacrolimus, pero el efecto inmunosupresor es aditivo. 2, 3, 6
- Ciclosporina: No ajustar dosis de azatioprina, pero monitorear niveles de ciclosporina (objetivo 100-400 ng/mL específico) 7
- Tacrolimus: Permite uso de esteroides más bajos que ciclosporina cuando se combina con azatioprina 2
- Prednisona: La combinación con azatioprina aumenta riesgo de infección comparado con azatioprina sola 4
Warfarina
La azatioprina causa resistencia a warfarina, requiriendo aumento de 2.5 veces la dosis de warfarina con monitoreo estrecho de INR. 5
Efectos Adversos y Prevención
Infecciones
El riesgo de infecciones graves en trasplante cardíaco con azatioprina + esteroides es 10%, con infecciones menores en 16%. 2
- Este riesgo es menor que con regímenes basados en dosis altas de esteroides solos 2, 3
- Pacientes sin exposición previa a varicela deben evitar contacto con varicela/herpes zóster y buscar atención inmediata si ocurre exposición 4
- Vacunas vivas están contraindicadas durante terapia con azatioprina 4, 5
Malignidad a Largo Plazo
El riesgo de linfoma en uso prolongado de azatioprina es aproximadamente 1 caso por 1000 pacientes-año. 5
- El riesgo de fotocarcinogénesis aumenta con duración del tratamiento: protección solar estricta es obligatoria 5
- Evaluar adherencia a fotoprotección en cada visita 5
Errores Comunes a Evitar
- No reducir frecuencia de monitoreo después de años de terapia estable: El riesgo de mielosupresión tardía y malignidad persiste durante toda la duración del tratamiento 5
- No ignorar linfopenia aislada: Requiere reducción de dosis si <0.5 × 10⁹/L 5
- No mantener inmunosupresión completa durante infección activa: En diarrea infecciosa prolongada, la reducción de azatioprina es necesaria para resolución 1
- No iniciar azatioprina sin medir TPMT: Pacientes con deficiencia homocigota tienen contraindicación absoluta 5