What is the definition, classification, etiology, risk factors, epidemiology, pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, diagnostic criteria, differential diagnosis, treatment, management, prevention, and recommendations for Polycythemia Vera (PV)?

Policitemia Vera: Revisión Integral

Definición

La policitemia vera (PV) es un trastorno clonal de células madre hematopoyéticas multipotentes que resulta en un aumento verdadero de la masa de glóbulos rojos, frecuentemente acompañado de leucocitosis y trombocitosis, sin una causa definible. 1

La policitemia se refiere a un aumento real (policitemia verdadera) o espurio (policitemia aparente) del volumen eritrocitario. La policitemia verdadera puede representar un trastorno mieloproliferativo clonal (PV) o un aumento no clonal de la masa eritrocitaria que frecuentemente está mediado por eritropoyetina (policitemia secundaria). 1

Clasificación

Clasificación de los Trastornos Mieloides Crónicos

La PV se clasifica como un trastorno mieloproliferativo crónico (CMPD) junto con la trombocitemia esencial (ET) y la mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM). 1

• Los tres CMPDs se caracterizan por grados variables de hipercelularidad de médula ósea e hiperplasia megacariocítica atípica con agrupamiento. 1
• La distinción clínica entre los CMPDs se realiza mediante la demostración de eritrocitosis clonal en PV, fibrosis sustancial de médula ósea en MMM, y trombocitosis clonal sin eritrocitosis ni mielofibrosis de alto grado en ET. 1
• La leucemia mieloide crónica (CML) se distingue por la translocación del cromosoma Filadelfia (bcr-abl tirosina quinasa) y su respuesta única al tratamiento con interferón α e imatinib mesilato. 1

Tipos de Policitemia

• Policitemia verdadera: Aumento real de la masa de glóbulos rojos, que puede ser clonal (PV) o no clonal (policitemia secundaria). 1
• Policitemia aparente: Resulta de una reducción del volumen plasmático (policitemia relativa) o de una percepción inexacta de valores elevados de hemoglobina/hematocrito. 1
• Policitemia inaparente: Aumento verdadero de la masa eritrocitaria enmascarado por un valor normal de hemoglobina/hematocrito secundario a un aumento concomitante del volumen plasmático. 1

Etiología y Patogenia

Mutación JAK2

Más del 95% de los pacientes con PV presentan la mutación JAK2V617F en el exón 14 del gen JAK2, que induce señalización constitutiva mediada por STAT5 y eritrocitosis independiente de eritropoyetina. 2, 3

• La mutación JAK2V617F es capaz de inducir eritrocitosis in vivo en ratones, lo que sugiere que participa en la patogénesis de la PV. 4
• Sin embargo, algunos pacientes con PV clásica carecen de la mutación JAK2V617F, y algunos pacientes con otros trastornos mieloproliferativos crónicos también expresan esta mutación. 4
• La etiología fundamental de la PV permanece desconocida, siendo la mutación JAK2 la causa genética próxima, pero no se sabe por qué surgen estas mutaciones en primer lugar. 5

Origen Clonal

La PV es una enfermedad clonal de células madre con afectación trilineal mieloide, aunque las células madre hematopoyéticas normales coexisten con las células madre clonales. 1, 5

• Algunos estudios sugieren heterogeneidad clonal, incluyendo afectación clonal de linfocitos B y granulopoyesis policlonal en ciertos pacientes. 1
• La PV es un trastorno de células progenitoras hematopoyéticas multipotentes que afecta no solo a las células eritroides sino también a los linajes mieloide e incluso linfoide, lo que explica la panmielosis característica de la enfermedad. 5

Mecanismos Moleculares Adicionales

• El aclaramiento defectuoso de TPO debido a la expresión reducida de c-mpl en la membrana contribuye a la trombocitosis a pesar de la masa plaquetaria elevada. 5
• Más del 50% de los pacientes albergan variantes/mutaciones de secuencia de ADN distintas de JAK2, siendo las más frecuentes TET2 (18%) y ASXL1 (15%). 2
• Las mutaciones pronósticamente adversas incluyen SRSF2, IDH2, RUNX1 y U2AF1, con una incidencia combinada del 5%-10%. 2

Anormalidades Citogenéticas

• Las anormalidades cariotípicas en PV son infrecuentes (13%-18%). 1
• El cariotipo anormal se observa en el 15%-20% de los pacientes, siendo las anormalidades únicas más frecuentes +9 (5%), pérdida del cromosoma Y (4%), +8 (3%) y 20q- (3%). 2

Epidemiología

La incidencia de PV es aproximadamente 2.3-2.6 por 100,000 habitantes, con una tendencia de incidencia estable. 1, 4

• La mediana de edad al diagnóstico es aproximadamente 60 años, con un ligero predominio masculino (1.2:1). 1
• Aproximadamente el 7% de los pacientes son diagnosticados antes de los 40 años, y los niños rara vez son diagnosticados con PV. 1
• Se ha sugerido una mayor incidencia de la enfermedad en personas de ascendencia judía, particularmente judíos asquenazíes. 1, 4
• Se ha sugerido un mayor riesgo en pares padre-hijo. 1

Factores de Riesgo

Factores de Riesgo para Trombosis

Los factores de alto riesgo para complicaciones trombóticas incluyen edad >60 años o historia previa de trombosis. 6, 2

• Los predictores adicionales para trombosis arterial incluyen factores de riesgo cardiovascular. 2
• Para trombosis venosa, los predictores incluyen recuento absoluto de neutrófilos más alto y carga alélica de JAK2V617F. 2
• El hematocrito no controlado >45% es una característica de alto riesgo para complicaciones. 6

Factores Ambientales

• Se ha sugerido un riesgo excesivo en embalsamadores y directores de funerarias, así como en personas expuestas a benceno, refinerías de petróleo y dosis bajas de radiación. 1
• No se ha demostrado un alto riesgo de desarrollar PV en sobrevivientes de la bomba atómica de Hiroshima y Nagasaki, en contraste con pacientes con leucemias agudas y CML. 1

Cuadro Clínico

Manifestaciones Clásicas

El fenotipo clínico de la PV incluye pletora (coloración rojiza-púrpura de la cara y piel), venas ingurgitadas y inyección conjuntival, debido al aumento de la masa de glóbulos rojos y vasos sanguíneos superficiales ingurgitados. 7

• La pletora es particularmente notable en áreas expuestas al sol. 7
• Las venas superficiales están visiblemente distendidas debido al aumento del volumen sanguíneo. 7
• El enrojecimiento de los ojos (inyección conjuntival) es común. 7

Manifestaciones Sistémicas

• Esplenomegalia, leucocitosis, trombocitosis y anormalidades citogenéticas clonales pueden estar presentes. 1
• Síntomas constitucionales, prurito acuagénico y alteraciones microcirculatorias son frecuentes. 2

Complicaciones Microvasculares

La eritromelalgia afecta aproximadamente al 3-5% de los pacientes con PV, presentándose como sensación dolorosa de ardor en las extremidades, frecuentemente asociada con trombocitemia, y típicamente responde a terapia con aspirina en dosis bajas. 6

Diagnóstico

Algoritmo Diagnóstico Práctico

El diagnóstico de trabajo de PV se considera en presencia de una mutación JAK2 asociada con niveles de hemoglobina/hematocrito de >16.5 g/dL/49% en hombres o 16 g/dL/48% en mujeres; se aconseja la confirmación morfológica mediante examen de médula ósea pero no es obligatoria. 2

Enfoque Basado en Eritropoyetina Sérica 1

• Eritropoyetina sérica baja: Diagnóstico de PV probable
• Eritropoyetina sérica normal: Diagnóstico de PV posible
• Eritropoyetina sérica alta: Evaluar para policitemia secundaria

Biopsia de Médula Ósea 1

• Si la histología es característica de PV: Confirma el diagnóstico
• Si es consistente con PV pero no definitiva: Considerar pruebas especializadas
• Si no es consistente con PV: Reevaluar en 3 meses

Pruebas Especializadas

Las pruebas especializadas incluyen inmunohistoquímica de médula ósea para el receptor de trombopoyetina (c-mpl), reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa para la expresión de neutrófilos del gen policitemia rubra vera-1 (PRV-1), y ensayo de colonias eritroides espontáneas. 1

• La demostración de expresión marcadamente disminuida de c-mpl en megacariocitos, combinada con una evaluación morfológica de médula ósea, apoya el diagnóstico de PV. 1
• Un estudio reciente ha sugerido la posibilidad de usar un ensayo de neutrófilos de sangre periférica para la expresión de PRV-1 para distinguir PV (expresión alta) de policitemia secundaria (no detectable). 1

Distinción de Policitemia Aparente vs. Verdadera

• La familiaridad con valores normales ajustados por sexo y raza, así como la comprensión de que los valores de hemoglobina/hematocrito en algunos individuos pueden caer fuera del rango de 2 desviaciones estándar para valores normales, debe prevenir pruebas innecesarias, incluidas las mediciones de masa eritrocitaria. 1
• La mayoría de los factores que causan depleción del volumen plasmático (policitemia relativa) son clínicamente obvios (deshidratación severa, diarrea, vómitos, uso de diuréticos, síndrome de fuga capilar, quemaduras graves, etc.) y no requieren pruebas especializadas para confirmación diagnóstica. 1

Diagnóstico Diferencial

Policitemia Secundaria

• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) 1
• Hipoxia crónica de cualquier etiología
• Tumores productores de eritropoyetina
• Eritrocitosis post-trasplante renal (PRTE) 1

Otros Trastornos Mieloproliferativos

• Trombocitemia esencial (ET): Trombocitosis clonal sin eritrocitosis ni mielofibrosis de alto grado 1
• Mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM): Fibrosis sustancial de médula ósea 1
• Leucemia mieloide crónica (CML): Presencia del cromosoma Filadelfia 1

Policitemia Aparente

• Síndrome de Gaisböck: Policitemia relativa asociada con hipertensión y nefropatía 1
• Policitemia por estrés: Policitemia relativa asociada con estrés emocional 1

Tratamiento y Manejo

Objetivos del Tratamiento

El objetivo actual de la terapia es prevenir la trombosis, con flebotomía periódica manteniendo un hematocrito objetivo de <45%, combinada con terapia de aspirina (81 mg) una o dos veces al día, en ausencia de contraindicaciones, como columna vertebral del tratamiento en todos los pacientes, independientemente de la categoría de riesgo. 2

Flebotomía Agresiva

La flebotomía agresiva, definida como mantener el nivel de hematocrito por debajo del 45%, es fundamental y se basa en un estudio retrospectivo de PV que mostró un aumento progresivo en la incidencia de episodios oclusivos vasculares con niveles de hematocrito superiores al 44%. 1

• La flebotomía agresiva y la atención de apoyo moderna son principalmente responsables de la mejora marcada actualmente observada en la supervivencia mediana de los pacientes (>10 años). 1
• Los informes anteriores sugirieron una supervivencia mediana de menos de 2 años en pacientes no flebotomizados con PV. 1, 6
• El flujo sanguíneo cerebral subóptimo ocurre en rangos de valores de hematocrito entre 46% y 52%. 1, 6
• Debido a la diferencia fisiológica en los valores de hematocrito entre los sexos, es razonable, así como entre diferentes razas, apuntar a un objetivo aún más bajo. 1

Terapia Citorreductora

La terapia citorreductora se reserva para enfermedad de alto riesgo (edad >60 años o historia de trombosis previa), con hidroxiurea e interferón alfa pegilado como fármacos de primera línea de elección, y busulfán y ruxolitinib como segunda línea. 6, 2

• La Red Nacional Integral del Cáncer recomienda terapia citorreductora con hidroxiurea o interferón además de flebotomía y aspirina para pacientes de alto riesgo. 6
• La hidroxiurea todavía desempeña un papel en pacientes de todos los grupos de edad. 8
• El interferón alfa representa una alternativa, particularmente para pacientes más jóvenes. 8
• Ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2, está actualmente aprobado para el tratamiento de pacientes resistentes o intolerantes a la hidroxiurea. 3

Terapia con Aspirina

• La aspirina en dosis bajas tiene éxito en la profilaxis primaria de complicaciones vasculares. 8
• Precaución: El uso de aspirina en pacientes con trombocitosis extrema (>1000 × 10⁹/L) requiere precaución debido al riesgo de sangrado por enfermedad de von Willebrand adquirida. 6

Anticoagulación Sistémica

• Se aconseja anticoagulación sistémica en pacientes con historia de trombosis venosa. 2

Riesgos del Tratamiento Citorreductivo

• Los estudios del Grupo de Estudio de Policitemia Vera (PVSG) entre 1967 y 1974 randomizaron 431 pacientes con PV a flebotomía sola, clorambucilo o fósforo radiactivo 32 (32P). 1
• La supervivencia mediana fue significativamente mayor en el grupo de flebotomía sola comparado con clorambucilo y 32P, respectivamente (P=.008). 1
• La diferencia en supervivencia se atribuyó a una mayor incidencia de leucemia aguda en pacientes tratados con clorambucil o 32P comparado con aquellos tratados solo con flebotomía (13.2% vs 9.6% vs 1.5% para 13-19 años). 1
• Además, el 3.5% de los pacientes tratados con clorambucil desarrollaron linfoma de células grandes, y las incidencias de cánceres gastrointestinales y de piel aumentaron en pacientes tratados con clorambucil o 32P. 1

Complicaciones y Pronóstico

Supervivencia

La supervivencia mediana es aproximadamente 15 años, pero excede los 35 años para pacientes de ≤40 años. 2

• Los factores de riesgo para supervivencia incluyen edad avanzada, leucocitosis, cariotipo anormal y presencia de mutaciones adversas. 2

Complicaciones Trombóticas y Hemorrágicas

El infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y eventos isquémicos periféricos representan las complicaciones arteriales más comunes, con flujo sanguíneo cerebral subóptimo que ocurre con valores de hematocrito entre 46-52%. 6

• El riesgo a 20 años para trombosis es aproximadamente 26%. 2
• El desplazamiento endotelial de plaquetas y leucocitos a tasas de cizallamiento bajas mejora las interacciones trombogénicas, contribuyendo al estado protrombótico en la policitemia vera. 6

Enfermedad de von Willebrand Adquirida

La enfermedad de von Willebrand adquirida ocurre en más de un tercio de los pacientes con PV y está asociada con diátesis hemorrágica, caracterizada por multímeros grandes disminuidos del factor de von Willebrand debido a la adsorción anormal a plaquetas clonales. 1, 6

• La agregación plaquetaria deficiente en respuesta a múltiples agonistas y niveles intraplaquetarios anormalmente bajos de nucleótidos de adenina y serotonina contribuyen al riesgo de sangrado. 6
• La unión deteriorada a fibrinógeno debido a la expresión disminuida de GP IIb/IIIa también contribuye al riesgo de sangrado. 6

Mecanismos Protrombóticos

• Respuesta disminuida de la adenilato ciclasa plaquetaria a la prostaglandina D2 y producción basal aumentada de tromboxano A2 por las plaquetas contribuyen a los mecanismos protrombóticos. 6
• Activación anormal in vivo de leucocitos, células endoteliales y plaquetas, y activación generalizada de proteínas de coagulación con niveles reducidos de anticoagulantes fisiológicos también contribuyen a los mecanismos protrombóticos. 1, 6

Transformación de la Enfermedad

Aproximadamente 10% de riesgo de transformación a mielofibrosis en la primera década, con un riesgo acumulativo a 20 años que alcanza el 16%. 6, 2

• La leucemia mieloide aguda se desarrolla en aproximadamente el 6.8% de los pacientes, con un riesgo acumulativo a 20 años de aproximadamente 4%. 6, 2
• Ciertos agentes citorreductivos aumentan significativamente el riesgo de leucemia. 6

Prevención

Prevención de Complicaciones Trombóticas

• Control de factores de riesgo vascular en todos los pacientes. 3
• Mantener hematocrito <45% mediante flebotomía terapéutica. 2, 3
• Aspirina en dosis bajas (81 mg) una o dos veces al día, en ausencia de contraindicaciones. 2
• Terapia citorreductora en pacientes de alto riesgo (edad >60 años o historia de trombosis). 6, 2

Precauciones Durante la Flebotomía

El reemplazo inadecuado de líquidos durante la flebotomía puede precipitar hipotensión, particularmente en pacientes ancianos con enfermedad cardiovascular. 6

Manejo Perioperatorio

• Estrategias específicas de tratamiento deben considerarse en el contexto de cirugía, embarazo, trombosis venosa esplánica, prurito y mielofibrosis post-PV. 2

Recomendaciones Clave

Todos los pacientes con PV deben recibir flebotomía para mantener hematocrito <45%, aspirina en dosis bajas (81 mg) diariamente en ausencia de contraindicaciones, y control de factores de riesgo cardiovascular. 2, 3

Los pacientes de alto riesgo (edad >60 años o historia de trombosis) deben recibir terapia citorreductora con hidroxiurea o interferón alfa pegilado como primera línea. 6, 2

La presencia de pletora sirve como una pista diagnóstica importante al evaluar pacientes para PV, y su mejoría puede esperarse con flebotomía terapéutica. 7

Evitar el uso de aspirina en pacientes con trombocitosis extrema (>1000 × 10⁹/L) debido al riesgo de sangrado por enfermedad de von Willebrand adquirida. 6

No se debe aceptar un objetivo de hematocrito de 45-50%, ya que esto aumenta el riesgo trombótico. 6