¿Qué es el Síndrome de Silver-Russell?
El Síndrome de Silver-Russell (SSR) es un trastorno genético raro caracterizado por restricción del crecimiento intrauterino y postnatal, macrocefalia relativa al nacer, rasgos faciales distintivos (cara triangular), y asimetría corporal, causado por alteraciones (epi)genéticas en aproximadamente 40-60% de los casos por hipometilación de la región 11p15.5 y en 5-10% por disomía uniparental materna del cromosoma 7. 1, 2
Características Clínicas Principales
Hallazgos al Nacimiento y Primera Infancia
- Bajo peso al nacer con restricción del crecimiento intrauterino, siendo este uno de los criterios diagnósticos más consistentes 1, 2
- Macrocefalia relativa presente desde el nacimiento, donde la circunferencia cefálica es desproporcionadamente grande en relación al tamaño corporal 1, 3
- Frente prominente que contribuye a la apariencia característica del síndrome 1
Rasgos Dismórficos Característicos
- Cara triangular con frente amplia y mentón pequeño y puntiagudo 1, 2, 3
- Anomalías de las orejas que pueden variar en presentación 3
- Clinodactilia (curvatura del quinto dedo) 3
Manifestaciones del Crecimiento
- Talla baja severa tanto prenatal como postnatal, con desaceleración continua del crecimiento 2, 4
- Asimetría corporal/esquelética, incluyendo discrepancia en la longitud de las piernas 1, 3
- Los niños con hipometilación 11p15 son significativamente más bajos y ligeros al nacer comparados con aquellos con disomía uniparental materna del cromosomo 7, aunque la desaceleración posterior tiende a ser más aparente en este último grupo 2
Complicaciones Metabólicas y Alimentarias
- Dificultades de alimentación y fallo de medro característicos del período infantil 1, 2
- Episodios hipoglucémicos frecuentes que requieren vigilancia estrecha 1
- Desnutrición crónica secundaria a las dificultades alimentarias persistentes 1
Desarrollo Neurológico
- Retraso motor y/o del habla presente en muchos casos 1
- El desarrollo psicomotor puede estar retrasado, usualmente de forma leve, con dificultades escolares y retraso del habla más comunes en pacientes con disomía uniparental materna del cromosoma 7 2
Base Genética y Diagnóstico
Alteraciones Genéticas Identificadas
- Hipometilación de 11p15.5 ICR1 en el cromosoma paterno representa 40-60% de los casos 2
- Disomía uniparental materna del cromosoma 7 (UPD7mat) encontrada en 5-10% de los casos 2
- Mutaciones en el gen IGF2 (factor de crecimiento similar a insulina 2) han sido identificadas en casos recientes 4
- Los cromosomas 7,11 y 17 están consistentemente involucrados en individuos que cumplen criterios diagnósticos estrictos 3
Enfoque Diagnóstico
- El diagnóstico es primariamente clínico, basado en la constelación de hallazgos característicos 1
- Solo 60% de los casos son confirmados genéticamente, siendo la mayoría esporádicos 1
- La secuenciación del exoma clínico puede revelar mutaciones de novo y variantes de significado incierto 4
- El Colegio Americano de Genética Médica recomienda considerar referencia genética para retraso del crecimiento intrauterino inexplicado para descartar diagnósticos sindrómicos como el SSR 5
Correlaciones Genotipo-Fenotipo
- Existen correlaciones sugeridas entre el genotipo y el fenotipo específico 2
- La heterogeneidad clínica es marcada: cada paciente puede exhibir una combinación diferente de hallazgos clínicos, subrayando la variabilidad del síndrome 1
Manejo y Tratamiento
Terapia con Hormona de Crecimiento
- El tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana (1 mg/m²/día) está registrado para niños pequeños para edad gestacional con talla baja, incluyendo SSR 6
- Los niños con SSR tienen una ganancia de altura similar durante el tratamiento con GH comparado con sujetos no-SSR pequeños para edad gestacional 6
- Todos los subtipos (epi)genéticos de SSR se benefician del tratamiento con GH, con tendencia a que la disomía uniparental materna del cromosoma 7 y el SSR idiopático tengan la mayor ganancia de altura 6
- La terapia con GH frecuentemente se inicia poco después del diagnóstico para optimizar el potencial de crecimiento 1
Consideraciones sobre Pubertad
- El inicio de la pubertad tiende a ocurrir tempranamente, con aceleración de la edad ósea, resultando en un estirón puberal menos aparente 2
- Esta pubertad precoz puede comprometer la talla adulta final si no se monitorea adecuadamente 2
Seguimiento Multidisciplinario
- El seguimiento requiere un enfoque multidisciplinario que incluya endocrinología pediátrica, genética, nutrición, terapia del habla y ocupacional según necesidades individuales 1
- El desarrollo posterior del niño puede estar condicionado por defectos congénitos adicionales que requieren intervenciones quirúrgicas 1, 2
Advertencias Clínicas Importantes
Riesgo de Diagnóstico Tardío
- Un diagnóstico tardío puede tener consecuencias graves en el crecimiento del niño, limitando la ventana terapéutica óptima para intervención con hormona de crecimiento 1
- La sospecha clínica temprana es crucial cuando se identifica restricción del crecimiento intrauterino combinada con rasgos dismórficos característicos 5, 1
Evaluación de Deficiencia de Hormona de Crecimiento
- Algunos pacientes con SSR pueden tener deficiencia concomitante de hormona de crecimiento, requiriendo investigaciones de IGF-1 y pruebas de estimulación de GH 4
- Los niveles bajos de IGF-1 y respuesta inadecuada en pruebas de estimulación justifican terapia de reemplazo 4
Manejo de Hipoglucemia
- La vigilancia estrecha de episodios hipoglucémicos es esencial, particularmente en la infancia temprana cuando las dificultades alimentarias son más pronunciadas 1