What is the management approach for a patient with polycythemia vera (PV) who tests positive for the JAK2 V617F mutation?

Zarządzanie mutacją JAK2 V617F

Wstępna diagnostyka i stratyfikacja ryzyka

Pacjenci z dodatnią mutacją JAK2 V617F wymagają natychmiastowej stratyfikacji ryzyka i wdrożenia terapii dostosowanej do kategorii ryzyka, przy czym pacjenci wysokiego ryzyka (wiek ≥60 lat LUB przebyta zakrzepica) wymagają flebotomii, małych dawek aspiryny ORAZ terapii cytoredukcyjnej. 1, 2

Niezbędne badania diagnostyczne

• Morfologia krwi z rozmazem jest konieczna do oceny erytrocytozy, trombocytozy lub leukocytozy 1
• Biopsja szpiku kostnego z oceną retikuliny jest wymagana do rozróżnienia między czerwienicą prawdziwą (PV), nadpłytkowością samoistną (ET) i pierwotnym włóknieniem szpiku (PMF) 1
• Poziom erytropoetyny w surowicy jest typowo obniżony w PV z mutacją JAK2 V617F 1
• Panel metaboliczny obejmujący LDH, kwas moczowy i próby wątrobowe 1
• Ocena wielkości śledziony przez palpację 1
• Badania koagulologiczne u pacjentów z płytkami >1000 × 10⁹/L w celu wykluczenia nabytej choroby von Willebranda 1

Kryteria diagnostyczne czerwienicy prawdziwej

Według WHO z 2008 roku, diagnoza wymaga spełnienia obu kryteriów głównych i jednego kryterium pomocniczego 3:

Kryteria główne:

• Hemoglobina ≥18,5 g/dL u mężczyzn, ≥16,5 g/dL u kobiet 3
• Obecność mutacji JAK2 V617F lub innej funkcjonalnie podobnej mutacji 3

Kryteria pomocnicze:

• Hipercelularność szpiku z proliferacją trzech linii komórkowych 3
• Poziom erytropoetyny poniżej normy 3
• Endogenny wzrost kolonii erytroidalnych in vitro 3

Stratyfikacja ryzyka

Wszyscy pacjenci muszą być natychmiast sklasyfikowani jako wysokie lub niskie ryzyko na podstawie dwóch czynników: 3, 2

Wysokie ryzyko (wymaga agresywnego leczenia):

• Wiek ≥60 lat LUB
• Jakiekolwiek przebyte zdarzenie zakrzepowe 3, 2

Niskie ryzyko:

• Wiek <60 lat ORAZ
• Brak zakrzepicy w wywiadzie 3, 2

Algorytm leczenia według kategorii ryzyka

Pacjenci wysokiego ryzyka z PV (WSZYSTKIE trzy elementy terapii):

1. Flebotomia - utrzymanie hematokrytu <45% u mężczyzn (około 42% u kobiet) 2

   • Cel hematokrytu <45% znacząco zmniejsza ryzyko zakrzepicy 2

2. Mała dawka aspiryny - 81-100 mg dziennie 2

   • Znacząco redukuje zgony sercowo-naczyniowe, zawał mięśnia sercowego, udar i żylną chorobę zakrzepowo-zatorową 2

3. Terapia cytoredukcyjna 3, 4:

   • Hydroksymocznik - pierwsza linia u większości pacjentów 3, 4
   • Interferon-α - preferowany u pacjentów <40 lat, kobiet w wieku rozrodczym, w ciąży, oraz przy opornym świądzie 2
   • Ruksolitynib - u pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią lub nietolerancją hydroksymocznika 2

Pacjenci niskiego ryzyka z PV:

• Flebotomia do hematokrytu <45% 2
• Mała dawka aspiryny 81-100 mg dziennie 2
• Terapia cytoredukcyjna generalnie NIE jest wskazana, chyba że płytki >1500 × 10⁹/L 4

Pacjenci wysokiego ryzyka z ET:

• Terapia cytoredukcyjna hydroksymocznikiem w każdym wieku 3
• Mała dawka aspiryny 4

Pacjenci niskiego ryzyka z ET:

• Mała dawka aspiryny 4
• Monitorowanie bez cytoredukcji 4

Szczególne sytuacje kliniczne

Ciąża:

• Interferon-α jest lekiem cytoredukcyjnym z wyboru, NIE hydroksymocznik 2
• Mała dawka aspiryny i flebotomia są bezpieczne i powinny być kontynuowane 2

Oporność lub nietolerancja hydroksymocznika:

Definiowana jako 4:

• Potrzeba flebotomii pomimo leczenia
• Niekontrolowana mieloproliferacja
• Niemożność zmniejszenia masywnej splenomegalii
• Cytopenia lub nieakceptowalne działania niepożądane

Opcje drugiej linii: 4

• Anagrelid
• Interferon-α
• Pegylowany interferon

Zdarzenia zakrzepowe:

• Heparyna drobnocząsteczkowa, następnie długoterminowa antykoagulacja doustna (INR 2,0-3,0) 4

Monitorowanie i obserwacja

Rutynowe monitorowanie co 3-6 miesięcy: 1, 2

• Morfologia krwi z rozmazem
• Ocena objawów związanych z chorobą
• Ocena wielkości śledziony
• Ocena powikłań zakrzepowych lub krwotocznych

Pomiar obciążenia allelem JAK2 V617F:

• Coroczne monitorowanie lub przy znaczących zmianach parametrów hematologicznych 1
• Pacjenci z uporczywie wysokim (≥50%) lub niestabilnym obciążeniem JAK2 V617F mają zwiększone ryzyko transformacji mielofibrycznej (IRR: 20,7) i tendencję do wyższej częstości zakrzepicy (IRR: 1,7) 5

Biopsja szpiku kostnego wskazana przy: 1

• Postępującej splenomegalii
• Nowych lub pogarszających się cytopeniach
• Objawach konstytucjonalnych
• Wzrastającym LDH

Kluczowe pułapki i ostrzeżenia

Uwaga na leukemogenność hydroksymocznika: U młodych pacjentów (<40 lat) należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne działanie leukemogenne - preferować interferon-α 4, 2

Ekstremalna trombocytoza (>1500 × 10⁹/L): Wymaga terapii cytoredukcyjnej niezależnie od kategorii ryzyka ze względu na ryzyko krwawienia 4

Agresywne zarządzanie czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego: Zaprzestanie palenia i kontrola nadciśnienia, cukrzycy, dyslipidemii są kluczowe 4

Mutacja JAK2 V617F jest obecna w >90% przypadków PV, ale tylko w około 50% ET i PMF - jej brak nie wyklucza rozpoznania 3, 6