Capecitabina y Temozolomida en Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos
La combinación de capecitabina y temozolomida (CAPTEM) es una opción de tratamiento efectiva y bien tolerada para tumores neuroendocrinos pancreáticos metastásicos, con tasas de respuesta objetiva del 61-70% y supervivencia libre de progresión de 18 meses, superando significativamente a los regímenes basados en estreptozocina. 1
Indicaciones Específicas por Tipo de Tumor
Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos (Recomendación Categoría 2A)
- CAPTEM es más efectivo en NETs pancreáticos que en otros sitios primarios, con tasas de respuesta del 70% en series retrospectivas versus 17-29% en NETs de intestino delgado 1, 2
- La quimioterapia citotóxica está recomendada como Categoría 2A para NETs pancreáticos avanzados, aunque no existe consenso sobre cuál régimen es superior 1
- El régimen específico es: capecitabina 750 mg/m² dos veces al día días 1-14 + temozolomida 200 mg/m² una vez al día días 10-14, cada 28 días 2
Tumores Neuroendocrinos de Intestino Delgado (Recomendación Categoría 3)
- La quimioterapia citotóxica para NETs gastrointestinales es Categoría 3 con beneficios "modestos en el mejor de los casos" 1, 3
- Las tasas de respuesta a temozolomida en carcinoides avanzados son raras (<15%) 1, 3
- Capecitabina como monoterapia no mostró respuestas objetivas en carcinoides metastásicos (0/19 pacientes en un estudio fase II) 1
- Los análogos de somatostatina, PRRT, everolimus y terapias dirigidas al hígado deben considerarse antes que quimioterapia en NETs de intestino delgado 3
Metástasis Cerebrales de Cáncer de Mama
- CAPTEM demostró actividad antitumoral con 18% de respuesta objetiva (1 respuesta completa + 3 respuestas parciales) en metástasis cerebrales múltiples de cáncer de mama 4
- La mediana de tiempo hasta progresión cerebral fue 12 semanas (rango 3-70 semanas) 4
- Esta combinación puede considerarse como alternativa o en combinación con radioterapia cerebral total para metástasis cerebrales múltiples 4
Perfil de Seguridad y Toxicidad
Toxicidades Principales
- La mielosupresión, particularmente trombocitopenia, es la toxicidad limitante de dosis de temozolomida, con trombocitopenia grado 3-4 en 15-20% de pacientes 5, 6
- La recuperación de trombocitopenia por temozolomida puede ser prolongada (mediana 32 días) o incluso irreversible en algunos casos 6
- Fatiga y náusea son las toxicidades más comunes observadas a cualquier nivel de dosis 4
- Solo 12% de pacientes experimentaron eventos adversos grado 3-4 en series de NETs pancreáticos 2
Profilaxis Antimicrobiana Obligatoria
- La profilaxis contra Pneumocystis pneumonia (PCP) es obligatoria cuando temozolomida se administra concomitantemente con radioterapia 5
- TMP/SMX es el agente preferido (Categoría 1), con alternativas como atovaquona, dapsona o pentamidina aerosolizada si hay intolerancia 5
- La profilaxis debe continuarse hasta la recuperación de la linfocitopenia 5
Factores Predictivos de Respuesta
Marcadores Moleculares
- La expresión de MGMT (O-6-metilguanina-DNA metiltransferasa) puede predecir respuesta a temozolomida, con mejor respuesta en tumores con metilación del promotor MGMT (38% vs 7%, p=0.08) 1
- El índice Ki-67 correlaciona con respuesta: 14% en tumores de bajo grado (Ki-67 <2%), 19% en grado intermedio (Ki-67 2-20%), y 20% en alto grado (Ki-67 >20%) 1, 7
- Un punto de corte mínimo de Ki-67 de 10% se asoció con tasa de respuesta >38% 1
Factores Clínicos Pronósticos
- NETs naive a quimioterapia tienen respuestas favorables significativamente mejores (p=0.011), SLP (p<0.0001) y SG (p=0.005) 8
- Ki-67 bajo se asocia con mejor SLP (p=0.002) y SG (p=0.001) 8
- El sitio primario (páncreas y pulmón/timo) es factor pronóstico significativo para SLP (p<0.0001) y SG (p<0.0001) 8
Resultados de Eficacia por Población
NETs Pancreáticos (Primera Línea)
- Tasa de respuesta objetiva: 70% (21/30 pacientes) 2
- Mediana de supervivencia libre de progresión: 18 meses 1, 2
- Tasa de supervivencia a 2 años: 92% 2
- Estos resultados son superiores a los regímenes basados en estreptozocina en términos de tasa de respuesta, supervivencia y toxicidad 2
NETs de Diversos Sitios (Experiencia del Mundo Real)
- En 79 pacientes con NETs gastroenteropancreáticos y pulmonares/tímicos: respuesta parcial 29.1%, enfermedad estable 30.4% 8
- Mediana de SLP: 10.1 meses (6-14.2); mediana de SG: 102.9 meses (43.3-162.5) 8
- En NETs pancreáticos específicamente: 20% respuesta parcial, 33% enfermedad estable 7
- En NETs no pancreáticos: 14% respuesta parcial, 64% enfermedad estable 7
NETs Bien Diferenciados (Salvamento)
- En 21 pacientes jordanos que fallaron análogos de somatostatina y quimioterapia: 57% respuesta parcial, 23% enfermedad estable 9
- Mediana de SLP: 16.5 meses (14.8-18 meses) 9
- De 7 tumores carcinoides: 2 respuesta parcial, 2 enfermedad estable 9
Advertencias Críticas y Errores Comunes
No Extrapolar Datos Entre Tipos de Tumores
- Los datos de quimioterapia de NETs pancreáticos NO deben extrapolarse a NETs de intestino delgado, ya que tienen perfiles de quimiosensibilidad fundamentalmente diferentes 3
- Los regímenes basados en estreptozocina están aprobados por FDA y son efectivos para NETs pancreáticos pero muestran actividad mínima en carcinoides 3
Secuencia de Tratamiento Apropiada
- Para NETs de intestino delgado metastásicos, considerar primero: análogos de somatostatina, PRRT, everolimus, interferón-alfa y terapias dirigidas al hígado antes de quimioterapia 3
- CAPTEM debe reservarse para enfermedad voluminosa o progresiva, no como terapia de primera línea en NETs gastrointestinales 8
Monitoreo de Toxicidad
- Monitorear hemograma completo antes de cada ciclo y según síntomas clínicos 6
- La neutropenia ocurre tempranamente (2-3 semanas) comparado con agentes nitrosourea (4-6 semanas) 5
- Las reducciones de dosis fueron necesarias en 24% de pacientes, pero las tasas de discontinuación fueron bajas (10%) incluso con administración prolongada (>12 meses) 8