What is the best course of action for a 42-year-old BRCA2 mutated patient with triple-positive breast cancer and metastatic disease to the bone, lung, liver, peritoneum, and annexial areas, who has progressed on multiple lines of therapy, including TDM1 (Trastuzumab emtansine), paclitaxel, and capecitabine?

Conducta Recomendada para Paciente con Cáncer de Mama Metastásico HER2-Negativo, BRCA2 Mutada, Tras Múltiples Líneas de Tratamiento

Dado que esta paciente tiene mutación BRCA2 y ha progresado a tres líneas de tratamiento paliativo con enfermedad metastásica extensa (ósea, pulmonar, hepática, peritoneal y anexial), la conducta óptima es iniciar un inhibidor de PARP (olaparib) como cuarta línea de tratamiento, ya que esta terapia dirigida ofrece beneficio significativo en supervivencia libre de progresión y calidad de vida en pacientes con mutación germinal BRCA1/2 y cáncer de mama metastásico HER2-negativo. 1

Análisis del Caso y Cambio en el Estado HER2

Reevaluación Crítica del Estado HER2

• La paciente inicialmente presentó cáncer triple positivo (RRHH+/HER2+), pero en la recaída el tumor mostró HER2 1+ (negativo) por anatomía patológica 1
• Este cambio de HER2-positivo a HER2-negativo es un hallazgo crucial que modifica completamente la estrategia terapéutica 1
• La enfermedad actual debe tratarse como HER2-negativa, hormono-receptor positiva, con mutación BRCA2 1

Implicaciones del Tratamiento Previo

• Las tres líneas previas (TDM1, paclitaxel, capecitabina) fueron apropiadas cuando se consideraba HER2-positivo, pero ahora que el tumor es HER2-negativo, se abre la opción de terapias dirigidas a BRCA 1
• La progresión tras estas líneas indica enfermedad agresiva con carga tumoral significativa en múltiples sitios 1

Recomendación de Tratamiento: Inhibidor de PARP

Olaparib como Opción Preferida

• Olaparib está indicado específicamente para pacientes con mutación germinal BRCA1/2 y cáncer de mama metastásico HER2-negativo, hormono-receptor positivo, que han recibido quimioterapia previa 1
• Los inhibidores de PARP aprovechan la deficiencia en reparación por recombinación homóloga característica de tumores BRCA-mutados, produciendo letalidad sintética 2
• En el contexto de enfermedad metastásica extensa tras múltiples líneas, olaparib ofrece una opción con mejor perfil de toxicidad que quimioterapia adicional 1

Evidencia de Soporte

• Las guías ESMO 2021 recomiendan inhibidores de PARP para pacientes con mutación germinal BRCA en primera a tercera línea de tratamiento metastásico 1
• Aunque esta paciente está en cuarta línea, la presencia de mutación BRCA2 y el cambio a HER2-negativo justifican fuertemente esta opción 1
• El estudio BROCADE3 demostró que la combinación de veliparib con carboplatino-paclitaxel mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en pacientes con mutación BRCA (14.5 vs 12.6 meses, HR 0.71, p=0.0016) 2

Opciones Alternativas si Olaparib No Está Disponible

Quimioterapia con Platino

• Carboplatino en combinación con un taxano (si no hay contraindicación) es una alternativa razonable dado el estado BRCA2-mutado 1, 2
• Los tumores BRCA-deficientes son particularmente sensibles a agentes basados en platino debido a la deficiencia en reparación de ADN 2
• Dosis sugerida: Carboplatino AUC 5-6 cada 21 días, potencialmente en combinación con paclitaxel semanal 80 mg/m² días 1,8,15 1, 2

Terapia Endocrina con Inhibidor de CDK4/6

• Dado que el tumor es hormono-receptor positivo, la combinación de inhibidor de aromatasa con inhibidor de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) podría considerarse si la paciente no es candidata para quimioterapia adicional 1
• Esta opción es particularmente apropiada si la paciente presenta toxicidad acumulada de quimioterapias previas o deterioro del estado funcional 1

Otras Opciones de Quimioterapia

• Eribulina es una opción validada para cáncer de mama metastásico tras múltiples líneas, con beneficio demostrado en supervivencia global 3
• Vinorelbina semanal (25 mg/m²) es otra alternativa con perfil de toxicidad manejable 1
• Gemcitabina (800-1200 mg/m² días 1,8,15 cada 28 días) puede considerarse 1

Consideraciones Especiales

Manejo de Enfermedad Peritoneal y Anexial

• La presencia de enfermedad peritoneal y anexial sugiere carcinomatosis peritoneal, lo cual puede requerir manejo sintomático adicional (paracentesis si hay ascitis sintomática) 1
• Considerar evaluación por cuidados paliativos para optimizar control de síntomas 1

Monitoreo de Metástasis Hepáticas

• Las metástasis hepáticas extensas pueden afectar la función hepática y el metabolismo de fármacos 1
• Verificar función hepática (transaminasas, bilirrubina, albúmina) antes de iniciar cualquier tratamiento sistémico 1
• Ajustar dosis de olaparib si hay insuficiencia hepática moderada 1

Evaluación del Estado Funcional

• El estado funcional ECOG es crítico para determinar si la paciente puede tolerar tratamiento adicional 1
• Si ECOG ≥3, considerar únicamente cuidados paliativos de soporte 1
• Si ECOG 0-2, proceder con tratamiento sistémico como se describe 1

Trampas Comunes a Evitar

No Continuar Terapia Anti-HER2

• Error crítico: NO continuar trastuzumab u otra terapia anti-HER2 dado que el tumor actual es HER2 1+ (negativo) 1
• Las guías ESMO indican continuar bloqueo HER2 solo en tumores HER2-positivos 1

No Ignorar la Mutación BRCA2

• Error crítico: No aprovechar la mutación BRCA2 con terapias dirigidas (inhibidores de PARP o platinos) 1, 2
• Esta es una vulnerabilidad molecular específica que debe explotarse terapéuticamente 2

No Subestimar la Carga de Enfermedad

• Con cinco sitios de metástasis (óseo, pulmonar, hepático, peritoneal, anexial), la carga tumoral es muy alta 1
• Esto puede limitar la respuesta a cualquier tratamiento y requiere expectativas realistas con la paciente 1

Algoritmo de Decisión

1. Verificar estado funcional ECOG:

   • Si ECOG 0-2 → Proceder con tratamiento sistémico 1
   • Si ECOG ≥3 → Cuidados paliativos exclusivos 1

2. Verificar función hepática y renal:

   • Si función adecuada → Olaparib 300 mg VO dos veces al día 1
   • Si insuficiencia hepática moderada → Ajustar dosis de olaparib 1

3. Si olaparib no disponible o contraindicado:

   • Opción A: Carboplatino + taxano 1, 2
   • Opción B: Inhibidor de aromatasa + inhibidor de CDK4/6 (si preferencia por menor toxicidad) 1
   • Opción C: Eribulina, vinorelbina o gemcitabina en monoterapia 1, 3

4. Evaluación de respuesta:

   • Cada 2-3 ciclos con TC de tórax, abdomen y pelvis 1
   • Marcadores tumorales (CA 15-3) pueden ser útiles para monitoreo 1

5. Al momento de progresión:

   • Reevaluar estado funcional y preferencias de la paciente 1
   • Considerar ensayo clínico si disponible 1
   • Si no hay más opciones de tratamiento activo, transición a cuidados paliativos exclusivos 1