What is the recommended treatment plan for a 38-year-old premenopausal female with triple-negative invasive ductal carcinoma of the right breast, staged as cT2N0, and a family history of cancer, who also has hyperthyroidism (being treated with propranolol) and a history of smoking?

Tratamiento Recomendado para Cáncer de Mama Triple Negativo cT2N0

Para esta paciente de 38 años con carcinoma ductal invasor triple negativo cT2N0, se recomienda quimioterapia neoadyuvante con pembrolizumab combinado con quimioterapia secuencial (paclitaxel-carboplatino seguido de antraciclinas-ciclofosfamida), seguida de cirugía y radioterapia adyuvante. 1

Justificación del Tratamiento Neoadyuvante

• La terapia neoadyuvante es el estándar de atención para cáncer de mama triple negativo estadio II y III, permitiendo la reducción del tamaño tumoral, evaluación de respuesta patológica completa (pCR), y oportunidad de ajustar terapia adyuvante según respuesta 1
• El protocolo KEYNOTE-522 demostró beneficio significativo en supervivencia libre de eventos (HR 0.63, IC 95% 0.48-0.82, P<0.001) comparado con quimioterapia sola 1
• La evaluación de pCR permanece como factor pronóstico fuerte independientemente del estado de BRCA1/2 germinal 1

Régimen Específico Recomendado

Fase Neoadyuvante (antes de cirugía):

Secuencia de tratamiento:

1. Paclitaxel + Carboplatino + Pembrolizumab 1

   • Paclitaxel 80 mg/m² IV semanal por 12 semanas consecutivas 1
   • Carboplatino (dosis AUC según protocolo institucional) 1
   • Pembrolizumab 200 mg IV cada 3 semanas 1

2. Seguido de Doxorubicina + Ciclofosfamida + Pembrolizumab 1

   • Doxorubicina 60 mg/m² IV + Ciclofosfamida 600 mg/m² IV cada 2 semanas por 4 ciclos con soporte de G-CSF 1
   • Pembrolizumab continúa cada 3 semanas 1

Consideraciones Importantes sobre Carboplatino:

• El carboplatino debe ser estándar para todos los pacientes con cáncer de mama triple negativo estadio II y III que reciben pembrolizumab neoadyuvante, con beneficio independiente del estado de BRCA1/2 germinal 1
• La NCCN recomienda carboplatino particularmente para enfermedad ganglionar positiva en presentación, aunque esta paciente es cN0 clínicamente 1
• La ESMO sugiere que el carboplatino puede omitirse potencialmente solo en enfermedad estadio I T1a o T1b donde la quimioterapia misma se usa selectivamente 1

Uso de Pembrolizumab Independiente de PD-L1:

• El pembrolizumab se recomienda independientemente del estado de PD-L1, ya que el beneficio es independiente de la expresión de PD-L1 1
• No se requiere prueba de PD-L1 para determinar elegibilidad para pembrolizumab en cáncer de mama triple negativo temprano 1

Modificaciones por Comorbilidades

Hipertiroidismo en tratamiento con propranolol:

• La ciclofosfamida es aceptable pero requiere monitoreo adecuado de hidratación 1
• Monitorear hemoglobina A1c mensualmente durante tratamiento (aunque no tiene diabetes documentada, es práctica estándar) 1

Dosis acumulativa de doxorubicina:

• La dosis acumulativa no debe exceder 240 mg/m² (4 ciclos a 60 mg/m²) para minimizar riesgo de cardiotoxicidad 2
• Evaluación cardiaca basal recomendada antes de iniciar antraciclinas

Soporte con factores de crecimiento:

• Administrar G-CSF (filgrastim o pegfilgrastim) iniciando 24-72 horas después de cada ciclo de AC 1
• Evaluación semanal durante fase de paclitaxel usando resultados reportados por paciente para monitorear neuropatía 1

Premedicación para Paclitaxel

Todos los pacientes deben recibir premedicación antes de administración de paclitaxel para prevenir reacciones de hipersensibilidad severas: 2

• Dexametasona 20 mg VO aproximadamente 12 y 6 horas antes de paclitaxel 2
• Difenhidramina 50 mg IV 30-60 minutos antes de paclitaxel 2
• Cimetidina 300 mg o ranitidina 50 mg IV 30-60 minutos antes de paclitaxel 2

Cirugía Post-Neoadyuvancia

Timing quirúrgico:

• La cirugía debe programarse 3-4 semanas después del último ciclo de quimioterapia para permitir recuperación de conteos celulares 1

Opciones quirúrgicas según respuesta:

Si hay respuesta al tratamiento neoadyuvante: 3

• Considerar cirugía conservadora de mama (lumpectomía) más disección axilar nivel I/II (si ganglio centinela pre-quimioterapia no se realizó o fue positivo) 3
• O procedimiento de ganglio centinela (categoría 3) si estadificación axilar pre-quimioterapia no se realizó 3

Si no hay respuesta o respuesta mínima: 3

• Considerar quimioterapia alternativa seguida de terapia local, usualmente mastectomía más disección axilar 3

Estadificación axilar:

• Si procedimiento de ganglio centinela pre-quimioterapia fue realizado y fue patológicamente negativo, no es necesaria estadificación axilar adicional 3
• Si ganglio centinela pre-quimioterapia fue positivo, debe realizarse disección ganglionar axilar nivel I/II 3

Tratamiento Adyuvante Post-Cirugía

Pembrolizumab adyuvante:

• Continuar pembrolizumab adyuvante independientemente de la extensión de respuesta a quimioterapia neoadyuvante más pembrolizumab (ya sea pCR o enfermedad residual) 1
• Completar hasta 1 año total de terapia con pembrolizumab 3

Si hay enfermedad residual post-neoadyuvancia:

• Considerar capecitabina adyuvante por seis a ocho ciclos si BRCA1/2 germinal tipo salvaje 1
• Esta recomendación aplica para pacientes con enfermedad residual después de quimioterapia neoadyuvante estándar 1

Radioterapia adyuvante:

Después de cirugía conservadora de mama: 3

• Radioterapia de mama completa (WBRT) está recomendada 3
• Considerar dosis de refuerzo al lecho tumoral primario en pacientes de riesgo intermedio/alto 3
• Pueden usarse regímenes hipofraccionados en lugar de esquemas de tratamiento más largos 3

Después de mastectomía (si se realiza): 3

• Radioterapia a pared torácica y ganglios supraclaviculares está recomendada 3
• Considerar radioterapia a ganglios mamarios internos (categoría 3) 3
• Las decisiones relacionadas con administración de radioterapia para pacientes sometidos a quimioterapia neoadyuvante deben basarse en características tumorales pre-quimioterapia, independientemente de respuesta tumoral 3

Resultados Esperados

• Las tasas de respuesta patológica completa con AC seguido de paclitaxel semanal oscilan entre 31-41% en cáncer de mama triple negativo 1
• Con pembrolizumab-quimioterapia, la tasa de pCR es 64.8% versus 51.2% con quimioterapia sola 1

Consideraciones Pronósticas Específicas

Características de alto riesgo en esta paciente:

• Edad joven (38 años) se asocia con mayor riesgo de recurrencia local después de cirugía conservadora con o sin radioterapia 3
• Ki67 90% indica tumor altamente proliferativo 4
• Grado histológico III (Score de Nottingham 9) confirma comportamiento agresivo 4
• TILs 50% es favorable y puede predecir mejor respuesta a inmunoterapia

Patrón de recurrencia en triple negativo:

• El riesgo pico de recurrencia para tumores tipo basal ocurre dentro de 3 años, con mortalidad aumentada por 5 años post-diagnóstico 4
• Las recaídas son tempranas y preferencialmente viscerales (32%) y metástasis a SNC (11.7%) 5

Historia Familiar y Consideraciones Genéticas

Indicación para pruebas genéticas:

• Antecedentes familiares significativos: abuela materna con cáncer de mama a los 55 años, madre con cáncer de cuello uterino a los 45 años, tía fallecida por cáncer de cuello uterino 3
• Edad joven (38 años) con cáncer de mama triple negativo 3
• Se debe evaluar estado de mutación BRCA1/2 germinal en cáncer de mama HER2-negativo metastásico como parte de práctica clínica rutinaria 3
• Aunque esta paciente tiene enfermedad localizada, las características clínicas justifican consejería genética y pruebas

Implicaciones si BRCA positivo:

• El estado de BRCA no cambia el tratamiento neoadyuvante recomendado con pembrolizumab-quimioterapia 1
• Podría influir en decisiones quirúrgicas (considerar mastectomía bilateral profiláctica)
• Importante para vigilancia de cáncer de ovario y consejería familiar

Monitoreo Durante Tratamiento

Criterios para administrar/repetir tratamiento:

• No administrar paclitaxel hasta que recuento de neutrófilos sea al menos 1,500 células/mm³ y recuento de plaquetas al menos 100,000 células/mm³ 2
• Pacientes que experimenten neutropenia severa (neutrófilos <500 células/mm³ por una semana o más) deben tener reducción de dosis del 20% en cursos subsecuentes 2
• Pacientes que experimenten neuropatía periférica severa deben tener reducción de dosis del 20% 2

Vigilancia específica:

• Evaluación semanal durante fase de paclitaxel para neuropatía 1
• Monitoreo de función tiroidea dado hipertiroidismo preexistente
• Evaluación cardiaca periódica durante y después de antraciclinas

Advertencias Importantes

Riesgo de neurotoxicidad:

• La incidencia de neurotoxicidad y severidad de neutropenia aumentan con la dosis 2
• El paclitaxel semanal tiene mejor perfil de toxicidad que esquemas cada 3 semanas
• Monitoreo proactivo de síntomas neuropáticos es esencial

Interacción con propranolol:

• No hay contraindicación absoluta para quimioterapia
• Monitoreo cardiovascular apropiado durante antraciclinas
• Considerar evaluación cardiológica si hay preocupaciones

Manejo de fisura anal y hemorroides:

• Optimizar tratamiento higiénico antes de iniciar quimioterapia
• Riesgo aumentado de complicaciones infecciosas durante neutropenia
• Considerar evaluación por cirugía colorrectal si síntomas significativos