What is the best course of treatment for a 64-year-old female ex-smoker with a history of malignant melanoma, specifically an ulcerated melanoma with a Breslow thickness of at least 2 mm and Clark level IV, and evidence of adenopathy and nodules in the lung and liver on PET-CT scan?

Manejo del Melanoma Maligno Ulcerado con Breslow ≥2mm y Adenopatía Regional

Esta paciente con melanoma ulcerado de Breslow ≥2mm, Clark IV y adenopatía submaxilar hipermetabólica requiere resección amplia del tumor primario con márgenes de 2-3 cm, biopsia del ganglio centinela (o linfadenectomía completa si el ganglio centinela es positivo), y consideración de terapia adyuvante con inmunoterapia moderna (pembrolizumab o nivolumab) dado su estadio III de alto riesgo. 1, 2

Estadificación Actual

Esta paciente presenta características de Estadio III según el sistema AJCC:

• Melanoma primario ulcerado con Breslow ≥2mm (T3b-T4b) 1, 2
• Adenopatía submaxilar derecha de 6mm con SUV 3.7 que no permite descartar malignidad 3
• Los nódulos pulmonares y hepáticos no son metabólicos en el PET-TC, sugiriendo que no son metastásicos 4

Caveat importante: La adenopatía hipermetabólica submaxilar requiere confirmación histológica, idealmente mediante biopsia del ganglio centinela o punción guiada, ya que esto determinará definitivamente el estadio y el tratamiento subsecuente. 1

Manejo Quirúrgico Primario

Resección del Tumor Primario

La resección amplia con márgenes de 2-3 cm es mandatoria para melanomas con Breslow >2mm. 1 Sin embargo, dado que la lesión está en la región nasal y órbita derecha (área de cabeza y cuello), pueden necesitarse modificaciones para preservar la función, y la radioterapia debe considerarse si los márgenes son inadecuados y la re-excisión no es factible. 1

Manejo Ganglionar

• La biopsia del ganglio centinela está indicada para melanomas >1mm de Breslow, especialmente con ulceración. 1, 5
• Si el ganglio centinela es positivo, debe realizarse linfadenectomía completa regional de todos los ganglios cervicales en pacientes que toleran la cirugía. 1
• Dado que ya existe una adenopatía submaxilar sospechosa en el PET-TC, la confirmación patológica es crítica y probablemente requerirá disección ganglionar completa si se confirma metástasis. 3

Terapia Adyuvante Post-Resección

Inmunoterapia Moderna (Opción Preferida)

Las guías más recientes y la evidencia de mayor calidad respaldan el uso de inmunoterapia con inhibidores de checkpoint (pembrolizumab o nivolumab) en estadio III de alto riesgo:

• Pembrolizumab 200mg IV cada 3 semanas por hasta 1 año demostró mejoría significativa en supervivencia libre de recurrencia (RFS) en pacientes con melanoma estadio III resecado (KEYNOTE-054). 6

• Nivolumab 480mg IV cada 4 semanas por hasta 1 año también demostró beneficio significativo en RFS en estadio III (CHECKMATE-238), con HR 0.65 (IC 95%: 0.53-0.80, p<0.0001). 7

Estas opciones son superiores al interferón de alta dosis, que solo mostró prolongación de supervivencia libre de enfermedad pero no de supervivencia global, con toxicidad significativa. 1

Consideraciones sobre Interferón (Opción Histórica, Menos Preferida)

Si las terapias modernas no están disponibles:

• El interferón alfa-2b de alta dosis solo prolonga la supervivencia libre de enfermedad, no la supervivencia global 1
• La toxicidad es considerable, con 25% de pacientes requiriendo suspensión 1
• No debe usarse en pacientes con depresión significativa, historia psiquiátrica o enfermedad autoinmune 1

Radioterapia Adyuvante

La radioterapia debe considerarse en esta paciente dado que:

• El melanoma está en región de cabeza y cuello donde la re-excisión puede no ser factible 1
• Si se confirma enfermedad ganglionar con extensión extracapsular o múltiples ganglios positivos (estadio IIIC), la radioterapia a la cuenca ganglionar está indicada 3

Seguimiento de Hallazgos Incidentales

Nódulos Pulmonares

• Los nódulos pulmonares de 6.5mm y 5mm no son metabólicos en el PET-TC, lo que sugiere que no son metastásicos 4
• Requieren seguimiento con TC de tórax según protocolo, pero no cambian el estadio ni el manejo inmediato 1, 4

Lesiones Hepáticas y Suprarrenal

• El nódulo hepático de 16mm no metabólico y el nódulo suprarrenal de 20mm no captante requieren caracterización por RNM como se planeó 4
• Estos hallazgos probablemente son benignos dado que no son hipermetabólicos, pero deben descartarse definitivamente antes de proceder con terapia adyuvante 1

Algoritmo de Decisión Propuesto

1. Confirmación histológica de adenopatía submaxilar (biopsia/ganglio centinela)
2. Completar caracterización de lesiones hepática y suprarrenal con RNM
3. Si adenopatía es positiva:
   • Resección amplia del primario (2-3cm márgenes, modificados por localización)
   • Linfadenectomía cervical completa
   • Considerar radioterapia si extensión extracapsular o márgenes inadecuados
   • Terapia adyuvante con pembrolizumab o nivolumab por 1 año 6, 7
4. Si adenopatía es negativa pero ganglio centinela positivo:
   • Mismo manejo quirúrgico
   • Terapia adyuvante según factores de riesgo

Factores Pronósticos Críticos

Los factores que predicen peor pronóstico en esta paciente incluyen:

• Ulceración del tumor primario (factor pronóstico independiente) 1, 2, 5
• Breslow ≥2mm (especialmente si >2mm) 5, 8
• Clark nivel IV (aunque menos importante que Breslow, sigue siendo significativo) 8
• Presencia de metástasis ganglionares (si se confirma) 1, 3

El número de ganglios positivos es el factor pronóstico más significativo en estadio III, con pacientes con solo un ganglio positivo teniendo mejor pronóstico. 3