What is a disseminated infection in a patient on upadacitinib (Rinvoq) with fever and herpes?

Диссеминированная инфекция: Определение и клиническое значение

Диссеминированная инфекция — это распространение патогена из первичного очага через кровоток (гематогенная диссеминация) с поражением множественных органов и систем организма, что представляет особую опасность для пациентов на иммуносупрессивной терапии, включая упадацитиниб (Rinvoq). 1

Механизм развития диссеминации

• Диссеминированная инфекция возникает, когда возбудитель (бактерии, вирусы, грибы или микобактерии) распространяется из локального очага через кровоток и поражает несколько анатомических областей одновременно 2
• У пациентов с тяжелой иммуносупрессией (например, при CD4+ <50 клеток/мкл при ВИЧ или на фоне JAK-ингибиторов) нарушается клеточный иммунитет, что делает невозможным локализацию инфекции 2
• Ангиоинвазия — ключевой механизм при грибковых инфекциях (Aspergillus, Mucor, Fusarium), когда патоген проникает в стенки сосудов, вызывая некроз тканей и гематогенное распространение 2

Клинические проявления диссеминированных инфекций

Микобактериальные инфекции (MAC)

• Диссеминированная MAC-инфекция проявляется лихорадкой (80%), ночными потами (35%), потерей веса (25%), диареей и абдоминальной болью 2
• Лабораторные признаки включают выраженную анемию (гематокрит <25%), повышение щелочной фосфатазы и ЛДГ 2
• Гепатоспленомегалия и лимфаденопатия (паратрахеальная, забрюшинная, парааортальная) выявляются при физикальном или визуализационном обследовании 2

Грибковые диссеминированные инфекции

• Fusarium: кожные поражения возникают в 60-80% случаев — множественные эритематозные макулы с центральным побледнением, быстро эволюционирующие в папулы и некротические узлы, преимущественно на конечностях 2
• Положительные гемокультуры на Fusarium встречаются в 40-60% случаев диссеминированной инфекции, что отличает ее от аспергиллеза 2
• Aspergillus: болезненные кожные узлы с быстрым некрозом, напоминающие гангренозную пиодермию, из-за склонности к ангиоинвазии 2
• Histoplasma: диссеминированная форма у пациентов с CD4+ <150 клеток/мкл проявляется лихорадкой, усталостью, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией; антиген Histoplasma определяется в моче в 95% случаев 2

Герпетические инфекции

• У иммунокомпрометированных пациентов герпес-симплекс может вызывать диссеминированное заболевание с поражением печени, надпочечников, легких, почек, селезенки и головного мозга, а не только локальные поражения кожи и слизистых 2, 3
• У новорожденных диссеминированная HSV-инфекция (25% случаев неонатального герпеса) проявляется полиорганным поражением с энцефалитом в 60-75% случаев; везикулярная сыпь присутствует только у 60% 2
• Диссеминированный herpes zoster характеризуется высыпаниями в многочисленных дерматомах, а не в одном 4

Особая опасность при терапии упадацитинибом (Rinvoq)

Предупреждения FDA

• Упадацитиниб повышает риск серьезных и иногда фатальных инфекций, включая оппортунистические: туберкулез, мультидерматомный herpes zoster, орофарингеальный/эзофагеальный кандидоз и криптококкоз 1
• Наиболее частые серьезные инфекции на фоне упадацитиниба — пневмония и целлюлит 1
• При развитии серьезной или оппортунистической инфекции необходимо немедленно прервать терапию Rinvoq до полного контроля инфекции 1

Герпетические инфекции на фоне JAK-ингибиторов

• Реактивация герпес-вирусов (включая herpes zoster и HSV) регулярно регистрируется в клинических исследованиях упадацитиниба 1
• Риск herpes zoster выше у пациентов, получающих упадацитиниб в Японии 1
• При развитии herpes zoster рассмотрите временное прерывание терапии Rinvoq до разрешения эпизода 1
• Описаны случаи тяжелого диссеминированного herpes zoster у пациентов на упадацитинибе, даже завершивших вакцинацию рекомбинантной вакциной против опоясывающего лишая 4, 5
• Частота herpes zoster в долгосрочных исследованиях упадацитиниба составляет 2,4-6 на 100 пациенто-лет в зависимости от показания 6

Диагностический алгоритм при лихорадке на фоне упадацитиниба

Немедленные действия

1. Прервать упадацитиниб при подозрении на серьезную инфекцию 1
2. Получить гемокультуры (2 набора), общий анализ крови с дифференциалом, СРБ, печеночные ферменты 1
3. При везикулярных высыпаниях — соскоб для ПЦР HSV/VZV и вирусологическая культура 2
4. При подозрении на диссеминированную грибковую инфекцию — КТ грудной клетки (более чувствительна, чем рентген), антиген Histoplasma в моче/сыворотке, галактоманнан 2

Специфические тесты в зависимости от клиники

• Кожные узлы с некрозом: биопсия кожи с гистологией и культурой для исключения Aspergillus, Fusarium, Mucor 2
• Лихорадка + гепатоспленомегалия + анемия: гемокультура на MAC, антиген Histoplasma, биопсия костного мозга 2
• Везикулярная сыпь в множественных дерматомах: ПЦР VZV, начать в/в ацикловир немедленно 4
• Орофарингеальные язвы: ПЦР HSV, посев, при тяжелом течении — в/в ацикловир 5-10 мг/кг каждые 8 часов 2, 7

Критические ошибки, которых следует избегать

• Не продолжайте упадацитиниб при развитии серьезной инфекции — это прямое противопоказание FDA, требующее немедленного прерывания терапии 1
• Не полагайтесь только на титры антител для диагностики диссеминированных инфекций у иммуносупрессированных пациентов — они могут быть ложноотрицательными 2
• Не ждите положительных гемокультур для начала противогрибковой терапии при подозрении на аспергиллез или мукормикоз — они редко положительны, но летальность высока 2
• Не недооценивайте герпетические инфекции у пациентов на JAK-ингибиторах — даже после полной вакцинации возможны прорывные случаи тяжелого диссеминированного herpes zoster 4, 5
• У пациентов с диссеминированным HSV не прекращайте в/в ацикловир при ЦНС-поражении до получения отрицательной ПЦР HSV в ликворе на 19-21 день терапии 2, 7

Лечение диссеминированных герпетических инфекций

• Диссеминированный HSV: в/в ацикловир 5-10 мг/кг каждые 8 часов в течение 7-14 дней для иммунокомпрометированных пациентов 2, 7
• Диссеминированный herpes zoster: в/в ацикловир, прекращение упадацитиниба, выписка на супрессивной терапии валацикловиром 4
• Мониторинг нейтропении, флебита, почечной токсичности, тошноты и сыпи на фоне ацикловира 7
• Коррекция дозы ацикловира при почечной недостаточности на основании клиренса креатинина 7