Безопасность совместного применения гепарина и упадацитиниба (Rinvoq) при ревматоидном артрите
Пациент с ревматоидным артритом, получающий упадацитиниб (Rinvoq), может безопасно получать гепарин при наличии показаний к антикоагуляции, но требуется тщательный мониторинг из-за повышенного риска тромбоэмболических осложнений, связанного с самим упадацитинибом. 1, 2
Ключевые соображения безопасности
Риск венозной тромбоэмболии при упадацитинибе
- Упадацитиниб сам по себе повышает риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ), особенно в дозе 15 мг один раз в день, что было продемонстрировано в клинических исследованиях 1, 2, 3
- Пациенты с предшествующей ВТЭ в анамнезе имеют до 10-кратного повышения риска 1
- Базовый риск ВТЭ у пациентов с ревматоидным артритом уже удвоен по сравнению с общей популяцией, и ингибиторы JAK дополнительно увеличивают этот риск 2
Факторы риска тромбоэмболии
Следующие факторы увеличивают риск ВТЭ у пациентов на упадацитинибе 1, 2:
- Возраст >65 лет
- Высокий индекс массы тела/ожирение
- Иммобилизация или недавняя операция
- Одновременное применение ингибиторов ЦОГ-2
- Предшествующая ВТЭ в анамнезе
Показания к гепаринотерапии
При наличии острых тромбоэмболических осложнений (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) антикоагулянтная терапия гепарином показана независимо от приема упадацитиниба 4:
- Для лечения острого ТГВ и ТЭЛА следует использовать низкомолекулярный гепарин, нефракционированный гепарин или фондапаринукс в течение минимум 3 месяцев 4
- Антикоагулянтная терапия должна проводиться по стандартным международным протоколам 4
Профилактическая антикоагуляция
Для госпитализированных пациентов с ревматоидным артритом на упадацитинибе профилактическая антикоагуляция низкомолекулярным гепарином, нефракционированным гепарином или фондапаринуксом должна рассматриваться при наличии факторов риска 4:
- Особенно при длительной иммобилизации
- После абдоминальных операций согласно стандартным протоколам 4
- Госпитализация при остром заболевании независимо связана с 8-кратным повышением риска ВТЭ 4
Мониторинг и меры предосторожности
Обязательный лабораторный контроль
При совместном применении упадацитиниба и гепарина необходим следующий мониторинг 1, 2:
- Общий анализ крови с дифференциальным подсчетом на исходном уровне, через 1 месяц, 3 месяца и далее каждые 3 месяца
- Прервать лечение упадацитинибом при абсолютном количестве нейтрофилов <1000 клеток/мм³ или абсолютном количестве лимфоцитов <500 клеток/мм³ 1
- Контроль тромбоцитов каждые 2-3 дня с 4 по 14 день при применении гепарина для выявления гепарин-индуцированной тромбоцитопении 4
Специальные ситуации
При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) 4:
- Немедленно прекратить весь гепарин
- Использовать прямые ингибиторы тромбина (аргатробан) или ингибиторы фактора Xa (данапароид, фондапаринукс) 4
- При нормальной функции почек предпочтителен аргатробан 4
Противопоказания к совместному применению
Абсолютные противопоказания 1, 2:
- Активные серьезные инфекции
- Тяжелая печеночная недостаточность (Child-Pugh C)
- Неконтролируемая злокачественная опухоль или продолжающаяся химиотерапия
Относительные противопоказания, требующие тщательной оценки риска и пользы 1, 2:
- Возраст ≥65 лет
- Возраст ≥50 лет с факторами сердечно-сосудистого риска
- Предшествующая ВТЭ в анамнезе
- Одновременное применение ингибиторов ЦОГ-2
Клинические данные по безопасности
Частота тромбоэмболических событий
В интегрированном анализе программы клинических исследований SELECT 5:
- Частота ВТЭ была сходной между группами упадацитиниба 15 мг, метотрексата и адалимумаба
- В одном исследовании было зарегистрировано 6 венозных тромбоэмболических событий: 1 в группе плацебо, 2 в группе упадацитиниба и 3 в группе адалимумаба 6
- В другом исследовании был зарегистрирован 1 случай тромбоэмболии легочной артерии в группе упадацитиниба 7
Сравнение с другими ингибиторами JAK
Тофацитиниб (другой ингибитор JAK) показал 5-кратное увеличение частоты тромбоэмболии легочной артерии при дозе 10 мг два раза в день по сравнению с ингибиторами ФНО 8, что подчеркивает класс-специфический риск ингибиторов JAK.
Критические ошибки, которых следует избегать
- Не игнорируйте кумулятивные факторы риска ВТЭ — даже один значимый фактор риска может сделать комбинацию неприемлемой 1, 2
- Не используйте упадацитиниб в качестве терапии первой линии у пациентов ≥50 лет с факторами сердечно-сосудистого риска, когда биологические препараты являются подходящей альтернативой 2
- Не начинайте лечение при активных серьезных инфекциях или без завершения скрининга на туберкулез 1, 2
- Не пропускайте вакцинацию против опоясывающего герпеса (Shingrix) перед началом терапии, так как это постоянный и значительный риск 2
- Не комбинируйте с другими мощными иммуносупрессантами или биологическими препаратами помимо установленной комбинированной терапии с синтетическими базисными противоревматическими препаратами 2