Toxicocinética y Toxidinámica de la Cianamida
La cianamida presenta una farmacocinética caracterizada por absorción oral rápida pero incompleta con efecto de primer paso saturable, mientras que su toxidinámica se basa principalmente en la inhibición reversible de la aldehído deshidrogenasa, produciendo el síndrome acetaldehídico cuando se combina con alcohol.
Toxicocinética (Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación)
Absorción
- La absorción oral es rápida pero incompleta, con un Tmax de 10.5-15.5 minutos después de la administración oral 1, 2
- La biodisponibilidad oral aumenta con la dosis: 45.55% para 0.3 mg/kg, 70.12% para 1.0 mg/kg, y 80.78% para 1.5 mg/kg 2
- Existe un efecto de primer paso saturable que sigue cinética de Michaelis-Menten, lo que explica el aumento de biodisponibilidad con dosis mayores 2
- Los valores de Cmax varían según la dosis: 0.18 μg/ml (0.3 mg/kg), 0.91 μg/ml (1.0 mg/kg), y 1.65 μg/ml (1.5 mg/kg) 2
Distribución
- El modelo de disposición es bicompartimental después de administración intravenosa 2
- La distribución tisular muestra variabilidad significativa en la sensibilidad a la inhibición enzimática: hígado > riñón > corazón > cerebro 3
Metabolismo y Eliminación
- La vida media de eliminación es corta: 42.2-61.3 minutos después de administración intravenosa 2
- El aclaramiento plasmático total varía de 0.0123 a 0.0190 L/kg/min (equivalente a 14.4 ± 2.7 mL/kg/min) 1, 2
- Contrario a reportes previos, la cianamida NO es metabolizada por N-acetiltransferasas (NAT1 o NAT2) mediante N-acetilación dependiente de coenzima A 4
- La eliminación es predominantemente renal, aunque los mecanismos exactos de biotransformación no están completamente caracterizados 1, 2
Toxidinámica (Mecanismos de Acción y Efectos Tóxicos)
Mecanismo de Acción Principal
- La cianamida inhibe reversiblemente la aldehído deshidrogenasa (ALDH), lo que constituye su efecto terapéutico en el tratamiento del alcoholismo 5, 1
- La inhibición de ALDH alcanza su máximo 4 horas después de la administración y disminuye progresivamente durante un período de 6 días 1
- Existe una disociación farmacocinética-farmacodinámica marcada: los niveles plasmáticos de cianamida no se correlacionan con el curso temporal de la respuesta farmacodinámica 1
Inhibición de Otras Enzimas
- La cianamida inhibe la N-acetiltransferasa 1 (NAT1) de manera dosis y tiempo-dependiente, con inhibición significativa del 50% y 25% a concentraciones de 0.5 mM y 0.25 mM respectivamente 4
- El mecanismo de inhibición de NAT1 involucra reacción con el residuo de cisteína del sitio activo, produciendo inhibición rápida (significativa después de 30 minutos con 1000 μM y 2 horas con 100 μM) 4
- La cianamida inhibe la catalasa tisular con potencia 20 veces mayor que el 3-amino-1,2,4-triazol en base molar, con ED50 de 31 μmol/kg en hígado 3
- La sensibilidad de la catalasa a la inhibición varía por tejido: hígado (ED50 31 μmol/kg) > riñón (44 μmol/kg) > corazón (107 μmol/kg) > cerebro (680 μmol/kg), mientras que la catalasa eritrocitaria es mínimamente afectada 3
Efectos Tóxicos Agudos
Síndrome Acetaldehídico (cuando se combina con alcohol):
- Vómito, hiperactividad parasimpática, disnea, hipotensión y confusión 5
- Este síndrome resulta de la acumulación de acetaldehído debido a la inhibición de ALDH 5
Toxicidad por Contacto Directo:
- Irritación y ulceración severa de ojos, piel y tracto respiratorio 5
- Estos efectos ocurren por exposición directa al compuesto, particularmente en trabajadores agrícolas 5
Consideraciones Clínicas Importantes
Caveat crítico: La falta de correlación entre los niveles plasmáticos y los efectos farmacodinámicos significa que no se pueden usar las concentraciones plasmáticas para predecir la duración o intensidad de la inhibición de ALDH 1. La inhibición enzimática persiste mucho más tiempo que la presencia detectable del fármaco en plasma.
Implicaciones para exposición ocupacional: Los trabajadores expuestos requieren información adecuada, entrenamiento, equipo de protección personal y controles de ingeniería, ya que las medidas preventivas actuales han demostrado ser inadecuadas 5.